RICHARD F. LOESER
Разрушение и потеря суставного хряща занимают центральное место в развитии остеоартроза, и большинство современных исследований механизмов старения, имеющих отношение к остеоартрозу, сосредоточены на изменениях в хряще.
Артроз (ОА) является наиболее распространенной формой артрита и значительной причиной боли и инвалидности у пожилых людей. Среди факторов риска развития ОА наиболее заметен возраст. В этом обзоре будет обсуждаться взаимосвязь между старением и развитием ОА с особым акцентом на механизмы, связанные с дегенерацией хряща и ролью избыточных уровней активных форм кислорода. Вместо того, чтобы просто вызывать случайное окислительное повреждение, увеличение активных форм кислорода, которое приводит к окислительному стрессу, нарушает специфические клеточные сигнальные пути. Это нарушение клеточной передачи сигналов влияет на способность поддерживать внеклеточный матрикс хряща и в конечном итоге вызывает гибель клеток. Понимая специфические пути передачи сигналов клетки, которые приводят к ОА через измененную окислительно-восстановительную сигнализацию, будут обнаружены новые цели, которые будут опережать текущий нецелевой антиоксидантный подход, который не был успешным в лечении хронических заболеваний старения, таких как ОА.
ВВЕДЕНИЕ
Артроз (ОА) является одной из наиболее распространенных причин боли и инвалидности у взрослых (1). Существует множество факторов риска развития ОА, которые включают повреждение суставов, ожирение, генетическую предрасположенность, а также неправильную форму и выравнивание суставов. Тем не менее, фактор, который оказывает наибольшее влияние на частоту и распространенность ОА, — это возраст.
Основным ограничением в лечении пациентов с ОА является отсутствие какой-либо терапии, которая может замедлить прогрессирование заболевания. Не фармакологические подходы, такие как физические упражнения и потеря веса, могут улучшить симптомы, но до настоящего времени не было обнаружено, что они влияют на прогрессирование заболевания (5,6). То же самое относится и к нестероидным противовоспалительным препаратам, включая ингибиторы циклооксигеназы-2, внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты или кортикостероидов, пищевые добавки, включая глюкозамин и хондроитинсульфат, и артроскопические операции, включая восстановление передней крестообразной связки или мениска, а также совместная санация и / или орошение. Пациенты также попробуют многочисленные домашние средства от ОА, такие как пропитанный джином изюм или носящие медные браслеты. Типичный пациент с ОА часто пробует многие из этих вмешательств и может иногда испытывать временное и прерывистое улучшение симптомов, но со временем заметит, что «кажется, больше ничего не помогает», что приводит к необходимости замены сустава. Таким образом, отсутствие какого-либо вмешательства, направленного на процесс заболевания, привело к значительному увеличению операций по замене суставов (7). Очевидно, что безопасное, эффективное и менее дорогостоящее лечение, которое может изменить течение заболевания, окажет серьезное влияние как на качество жизни, так и на будущие расходы на здравоохранение.
Очевидный вопрос на миллиард долларов состоит в том, как замедлить или остановить прогрессирование повреждения суставов и улучшить симптомы у людей с ОА. О неудачных попытках сообщалось не только с упомянутыми выше вмешательствами, но и с другими методами лечения, начиная от приема витамина D и заканчивая бисфосфонатами, кальцитонином и ингибиторами синтазы оксида азота, и это лишь некоторые из них (6,8–10). Существует ряд причин, которые могут объяснить, почему попытки модификации заболевания не увенчались успехом. Во-первых, хотя понимание патогенеза ОА прошло долгий путь за последние два десятилетия, еще предстоит многому научиться выбирать лучшие цели для терапии. Во-вторых, необходимы доклинические модели ОА на животных с лучшей трансляцией заболевания человека, а также более точные изображения и биомаркеры крови, которые можно использовать для прогнозирования и измерения прогрессирования заболевания. В-третьих, ОА является многофакторным состоянием, и путь к ОА от одного конкретного фактора риска, такого как травма сустава, вероятно, весьма отличается от такового другого фактора риска, такого как ожирение. Это говорит о том, что вмешательства должны быть нацелены на конкретный фенотип ОА, а не на нынешний подход к лечению всех пациентов с ОА аналогичным образом.
Наиболее распространенные и, возможно, наиболее очевидные фенотипы ОА, которые следует учитывать при целенаправленной терапии, включают посттравматический ОА, возникающий после травмы сустава, ОА, связанный с ожирением, которое, по-видимому, связано не только с повышенной нагрузкой на сустав из-за большей массы тела, но и с системным метаболизмом. нарушения из-за увеличения жировой массы и ОА, связанные с изменениями старения, происходящими в суставах, но, вероятно, системно. Поскольку старение может вносить вклад в развитие ОА независимо от причины подстрекательства, наблюдается растущий интерес к определению основных механизмов, с помощью которых старение и ОА связаны с целевыми аспектами старения состояния (11).
СТАРЕНИЕ ХРЯЩЕЙ И ОА
ОА — это медленно прогрессирующее заболевание синовиальных суставов, характеризующееся патологически очаговым разрушением суставного хряща, гипертрофической реакцией в соседней кости, приводящей к образованию остеофитов и субхондральному склерозу, различной степенью воспаления синовиальной оболочки, утолщением суставной капсулы и повреждением мягких тканевых структур, включая связки и, в коленном суставе, мениск (12). Разрушение и потеря суставного хряща занимают центральное место в развитии ОА, и большинство современных исследований механизмов старения, имеющих отношение к ОА, сосредоточены на изменениях в хряще (11). Важно отметить, что совместное старение и ОА-это не одно и то же, а скорее возрастные изменения могут сделать развитие ОА более вероятным. При нормальном старении хрящ выглядит слегка коричневым из-за накопления продвинутых конечных продуктов гликирования (13) и тоньше, чем у молодых взрослых, но в остальном гладкий и неповрежденный. Было обнаружено, что накопление передовых конечных продуктов гликирования изменяет биомеханические свойства хряща, делая его более «хрупким» и восприимчивым к дегенерации (14). Напротив, в суставах, пораженных ОА, наблюдается выраженное разрушение и выпадение хряща, сопровождающееся остеофитами и субхондральным утолщением кости.
Разрушение и потеря суставного хряща при ОА обусловлены дисбалансом в продукции и активности провоспалительных и катаболических медиаторов, включая множество цитокинов и хемокинов, по отношению к активности анаболических факторов, включая факторы роста инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и остеогенный белок 1 (OP-1), также известный как костный морфогенетический белок-7 (15). Дисбаланс катаболической и анаболической сигнализации приводит к перепроизводству матриксных деградирующих ферментов, включая матриксные металлопротеиназы (ММП) и аггреканазы. ММП-13 важен из-за своей способности деградировать коллаген II типа, основной структурный белок в хряще, который обеспечивает прочность ткани на растяжение, в то время как аггреканазы отличаются своей способностью деградировать аггрекан, большой протеогликан, который отвечает за упругость хряща.
Процессы старения, которые способствуют дисбалансу в сигналах хондроцитов, приводящему к увеличению продукции ММП и аггреканаз, будут иметь центральное значение для развития и прогрессирования ОА. Основное внимание в наших исследованиях и других исследованиях в этой области было сосредоточено на том, чтобы лучше понять основные молекулярные механизмы, управляющие этим дисбалансом в сигналах. Это может быть связано с клеточным старением и развитием того, что было названо ассоциированным со старением секреторным фенотипом (11). Ассоциированный со старением секреторный фенотип характеризуется повышенной продукцией многих из тех же цитокинов, хемокинов и ММП, обнаруженных в хряще ОА, что позволяет предположить, что хондроциты ОА принимают старческий фенотип. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить основные механизмы старения хондроцитов и определить, будет ли удаление стареющих клеток с использованием соединений, которые были названы «сенолитиками»(16), замедлять прогрессирование ОА и быть болезнью и/или симптомом модификации.
СТАРЕНИЕ, ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС И ОА
Были предложены признаки старения, такие как клеточное старение и истощение теломер, которые, как полагают, представляют собой ключевые механизмы, с помощью которых старение способствует развитию возрастных состояний (17). Одним из отличительных признаков является митохондриальная дисфункция, которая может способствовать возрастным расстройствам отчасти за счет повышения уровня активных форм кислорода (АФК). Возрастная митохондриальная дисфункция была предложена как фактор, способствующий развитию ОА (18–20). Чтобы получить in vivo поддержку гипотезы о том, что митохондриальная дисфункция способствует развитию ОА через повышенные уровни АФК, мы оценили тяжесть естественного ОА у трансгенных мышей, сконструированных для экспрессии человеческой каталазы, нацеленной на митохондрии (мыши MCAT). Эти мыши, разработанные Петром Рабиновичем, показали снижение маркеров окислительного стресса при старении, сопровождающееся снижением возрастной патологии и увеличением продолжительности жизни (21,22). По сравнению с контрольной группой дикого типа по возрасту мы обнаружили, что у самцов мышей MCAT в возрасте от 18 до 33 месяцев наблюдалось умеренное, но значительное снижение выраженности изменений ОА в суставном хряще коленного сустава (23).
Повышение уровня АФК может привести к окислительному повреждению, которое является одним из механизмов, с помощью которого АФК может способствовать возрастному заболеванию. Иммуногистохимические исследования человека, приматов, не являющихся человеком, и суставного хряща мыши, показали наличие маркера окислительного повреждения нитротирозина в пожилом возрасте и ОА хряща (20, 24). Однако ROS также имеют нормальную физиологическую функцию в качестве регуляторов клеточной передачи сигналов (25). Считается, что повышенные уровни АФК, обнаруживаемые в условиях окислительного стресса, могут способствовать возрастным состояниям посредством нарушения физиологической передачи сигналов (26,27).
В ряде исследований мы показали, что окислительный стресс возникает при старении в суставном хряще, и это способствует дисбалансу в катаболической и анаболической передаче сигналов, который может играть ключевую роль в развитии ОА (Рисунок 1). IGF-1 и OP-1 являются ключевыми факторами роста хряща, и мы показали сниженный ответ хондроцитов суставов человека на IGF-1 или комбинацию IGF-1 и OP-1, что привело к снижению экспрессии матричного гена и синтеза матричного белка (28 , 29). Сниженная реакция на эти факторы роста, по-видимому, обусловлена измененной передачей сигналов клетками, опосредованной окислительным стрессом. Хотя низкие физиологические уровни ROS способствуют передаче сигналов IGF-1, мы обнаружили, что уровни ROS, возникающие в условиях окислительного стресса, ингибируют опосредованную IGF-1 активацию Akt (необходимую для синтеза и выживания хондроцитарного матрикса) и увеличивают активацию катаболических митогенов. пути активированной протеинкиназы (29–31). ROS-опосредованная передача сигналов хондроцитами, которая регулирует экспрессию MMP, была отмечена в ответ на цитокины, включая интерлейкин 1β и фактор некроза опухоли α (32–35), а также на стимуляцию хондроцитов фрагментами фибронектина, которые, как было обнаружено, накапливаются в ОА хряще (36). В отличие от анаболической передачи сигналов, которая снижается с возрастом, мы обнаружили, что хондроциты от пожилых людей становятся более чувствительными к стимуляции фрагментами интерлейкина-1 и фибронектина (37).
Обычно клеточные уровни АФК контролируются балансом продукции АФК и активностью различных антиоксидантов. Глутатион является основным внутриклеточным антиоксидантом, и мы отметили возрастное увеличение количества окисленного по сравнению с восстановленным глутатионом в соответствии с возрастным увеличением АФК (38). Семейство пероксиредоксиновых (Prx) тиоловых пероксидаз отвечает за контроль внутриклеточных уровней H2O2. Поскольку H2O2 является АФК, который является наиболее важным в регуляции передачи сигналов клетками, контроль H2O2 с помощью Prxs считается центральным для окислительно-восстановительной передачи сигналов (39). Когда уровни АФК становятся чрезмерными, Prxs инактивируются через гипероксидирование. Используя антитело, которое распознает гипероксидированные Prxs (Prx-SO2 / 3), мы отметили наличие повышенных уровней гипероксидированных Prxs в хряще человека у пожилых людей с дальнейшим увеличением, отмеченным в ОА хряще (23). В этом исследовании мы показали, что хондроциты от пожилых людей были более восприимчивы к гиперокислению Prx при воздействии АФК, и это было связано с ингибированием IGF-1-опосредованной передачи сигналов фосфоинозитид-3 (PI-3) киназы-Akt и активацией активации р38, что привело к гибели клеток хондроцитов. Далее мы показали, что экспрессия каталазы, нацеленной на митохондрии, может ингибировать эти эффекты, что приводит к восстановлению нормальной передачи сигналов IGF-1 и повышению выживаемости клеток.
ВЫВОДЫ
Вероятно, существует множество факторов, связанных со старением, которые способствуют развитию возрастных состояний, таких как ОА. Центральной особенностью ОА является дисбаланс катаболической и анаболической передачи сигналов в хряще, что приводит к прогрессирующему разрушению матрикса. Наши исследования подтверждают, что возрастной окислительный стресс играет ключевую роль в этом катаболическо-анаболическом дисбалансе. Исследования молекулярного механизма выявляют чрезмерное окисление основных антиоксидантных систем в хондроцитах, включая глутатион и пероксиредоксины. Окислительная инактивация антиоксидантных систем позволяет повысить уровень внутриклеточных АФК, которые вызывают нарушение физиологической передачи сигналов. Неспособность простых антиоксидантов воздействовать на старение и связанные с возрастом заболевания может быть связана с их неспособностью специфически воздействовать на эту нарушенную передачу сигналов. Будущие вмешательства, которые могут восстановить правильную окислительно-восстановительную передачу в стареющих хондроцитах, обещают лечение ОА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Распространенность диагностированного врачами артрита и обусловленного артритом ограничения активности — США, 2003–2005 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006; 55: 1089–92.
2. Систернас М.Г., Мерфи Л., Сакс Дж.Дж. и соавт. Альтернативные методы определения остеоартроза и влияние на оценку распространенности в опросе населения США. Артрит Care Res. 2016; 68: 574-80.
3. Хутман Дж. М., Хельмик К. Г. Прогнозы на нас распространенность артрита и связанных с ним ограничений деятельности. Артрит рев. 2006; 54: 226-9.
4. Лосина Е., Палтиель А.Д., Вайнштейн А.М. и соавт. Пожизненные медицинские затраты на лечение остеоартрита коленного сустава в Соединенных Штатах: влияние расширения показаний к тотальной артропластике коленного сустава. Артрит Care Res. 2015; 67: 203-15.
5. Хантер Д., Биверс Д.П., Экштейн Ф. и др. Интенсивная диета и физические упражнения для исследования артрита (идея): рентгенограмма за 18 месяцев и результаты МРТ. Артроз хряща. 2015; 23: 1090-8.
6. Ю.П., Хантер DJ. Новые препараты для лечения остеоартрита коленного сустава. Эксперт Opin Emerg Drugs. 2015; 20: 361-78.
7. Cram P, Lu X, Kates SL, et al. Общий объем артропластики коленного сустава, использование и результаты среди получателей медицинской помощи, 1991-2010. JAMA. 2012; 308: 1227-36.
8. Bingham CO, 3rd, Buckland-Wright JC, Garnero P, et al. Ризедронат снижает биохимические маркеры деградации хряща, но не уменьшает симптомов или замедляет рентгенологическое прогрессирование у пациентов с остеоартритом коленного сустава в медиальном отделе: результаты двухлетнего исследования структурного артрита остеоартрита коленного сустава. Артрит рев. 2006; 54: 3494-507.
9. Hellio le Graverand MP, Clemmer RS, Redifer P, et al. 2-летнее рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование перорального селективного ингибитора ИНОС, цидунистата (sd-6010), у пациентов с симптоматическим остеоартрозом коленного сустава. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 187-95.
10. McAlindon T, LaValley M, Schneider E, et al. Влияние приема витамина D на прогрессирование боли в колене и потерю объема хряща у пациентов с симптоматическим остеоартрозом: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. 2013; 309: 155-62.
11. Лозер Р.Ф., Коллинз Дж.А., Дикман Б.О. Старение и патогенез остеоартроза. Nature Rev Ревматол. 2016; 12: 412-20.
12. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR и соавт. Артроз: заболевание сустава как органа. Артрит рев. 2012; 64: 1697-707.
13. Verzijl N, Bank RA, TeKoppele JM, et al. Старение и остеоартроз: другая точка зрения. Курр Опин Ревматол. 2003; 15: 616-22.
14. Verzijl N, DeGroot J, Ben ZC, et al. Сшивание передовыми конечными продуктами гликирования увеличивает жесткость коллагеновой сети в суставном хряще человека: возможный механизм, посредством которого возраст является фактором риска развития остеоартрита. Артрит рев. 2002; 46: 114-23.
15. Лозер РФ. Процессы старения и развитие остеоартроза. Курр Опин Ревматол. 2013; 25: 108-13.
16. Chang J, Wang Y, Shao L, et al. Очистка стареющих клеток с помощью abt263 омолаживает старые гемопоэтические стволовые клетки у мышей. Nat Med. 2016; 22: 78-83.
17. Лопес-Отин С, Бласко М.А., Партридж Л и др. Отличительные признаки старения. Cell. 2013; 153: 1194-217.
18. Бланко Ф.Дж., Рего I, Руис-Ромеро С. Роль митохондрий при остеоартрозе. Nature Rev Ревматол. 2011; 7: 161-9.
19. Лозер Р.Ф. Старение и остеоартроз. Курр Опин Ревматол. 2011; 23: 492-6.
20. Hui W, Young DA, Rowan AD, et al. Окислительные изменения и сигнальные пути играют ключевую роль в инициировании возрастных изменений в суставном хряще. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 449-58.
21. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, et al. Увеличение продолжительности жизни мышей за счет сверхэкспрессии каталазы, нацеленной на митохондрии. Наука. 2005; 308: 1909-11.
22. Treuting PM, Linford NJ, Knoblaugh SE, et al. Уменьшение возрастной патологии у старых мышей за счет избыточной экспрессии каталазы в митохондриях. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008; 63: 813-22.
23. Коллинз Дж. А., Вуд С. Т., Нельсон К. Дж. И др. Окислительный стресс способствует гипероксидированию пероксиредоксина и ослабляет передачу сигналов про-выживания в стареющих хондроцитах. J Biol Chem. 2016; 291: 6641-54.
24. Лозер Р.Ф., Карлсон К.С., Карло М.Д. и др. Обнаружение нитротирозина в стареющем и остеоартритном хрящах: корреляция окислительного повреждения с присутствием интерлейкина-1бета и с резистентностью хондроцитов к инсулиноподобному фактору роста 1. Артрит рев. 2002; 46: 2349-57.
25. Финкель Т. Сигнальная трансдукция активными формами кислорода. J Cell Biol. 2011; 194: 7-15.
26. Финкель Т., Холбрук Н.Дж. Окислители, окислительный стресс и биология старения. Природа. 2000; 408: 239-47.
27. Джонс Д.П. Окислительно-восстановительная теория старения. Редокс биология. 2015; 5: 71-9.
28. Инь В., Парк Ю. И., Лозер Р. Ф.. Окислительный стресс ингибирует индукцию инсулиноподобного фактора роста-1 синтеза протеогликана хондроцитов посредством дифференциальной регуляции сигнальных путей фосфатидилинозитол-3-киназы-акта и mek-erk mapk. J Biol Chem. 2009; 284: 31972-81.
29. Лозер Р.Ф., Ганди У., Лонг Д.Л. и др. Старение и окислительный стресс снижают реакцию суставных хондроцитов человека на инсулиноподобный фактор роста 1 и остеогенный белок 1. Артрит Ревматол. 2014; 66: 2201-9.
30. Loeser RF, Shanker G, Carlson CS, et al. Снижение реакции хондроцитов на инсулиноподобный фактор роста 1 при старении и остеоартрите: исследования на модели приматов, не относящихся к человеку, в природе. Артрит рев. 2000; 43: 2110-20.
31. Лозер РФ. Старение и остеоартроз: роль старения хондроцитов и изменения старения в матрице хряща. Артроз хряща. 2009; 17: 971-9.
32. Ло Ю.Ю., Круз Т.Ф. Участие активных форм кислорода в цитокинах и индукция фактора роста экспрессии c-fos в хондроцитах. J Biol Chem. 1995; 270: 11727-30.
33. Ло Ю.Ю., Вонг Дж. М., Круз Т.Ф. Активные формы кислорода опосредуют цитокиновую активацию c-jun nh2-терминальных киназ. J Biol Chem. 1996; 271: 15703-7.
34. Мендес А.Ф., Карамона М.М., Карвалью А.П. и др. Дифференциальная роль перекиси водорода и супероксида в опосредовании il-1-индуцированной активации nf-каппаба и экспрессии inos в суставных хондроцитах крупного рогатого скота. J Cell Biochem. 2003; 88: 783-93.
35. Ахмад Р., Сильвестр Дж., Ахмад М. и др. Вовлечение h-ras и активных форм кислорода в провоспалительную цитокин-индуцированную экспрессию металлопротеиназы-13 матрикса в суставных хондроцитах человека. Arch Biochem Biophys. 2011; 507: 350-5.
36. Del Carlo M, Schwartz D., Erickson EA, et al. Эндогенная продукция активных форм кислорода необходима для стимуляции продукции металлопротеиназы матрикса хондроцитов сустава человека фрагментами фибронектина. Free Radic Biol Med. 2007; 42: 1350-8.
37. Форсайт С.Б., Коул А., Мерфи Г. и др. Увеличение продукции матричной металлопротеиназы-13 при старении суставными хондроцитами человека в ответ на катаболические раздражители. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005; 60: 1118-24.
38. Дель Карло Мл., Лозер Р.Ф. Усиление окислительного стресса при старении снижает выживаемость хондроцитов: корреляция с уровнями внутриклеточного глутатиона. Артрит рев. 2003; 48: 3419-30.
39. Rhee SG, Woo HA, Kil IS, et al. Пероксиредоксин действует как пероксидаза и регулятор и сенсор местных пероксидов. J Biol Chem. 2012; 287: 4403-10.
Автор публикации
Комментарии: 0Публикации: 27Регистрация: 07-02-2019
Отправить ответ