Здесь мы даем обзор некоторых эндокринных синдромов, которые, как известно, приводят к ожирению, и обсуждаем эндокринную роль жировой ткани в сочетании с ее связью с гипоталамо-гипофизарно-эндокринными осями.
Шарлин Сидху, доктор медицины, Танви Парикх, доктор медицины, и Кеннет Д. Бурман, доктор медицины
АННОТАЦИЯ
Ожирение может быть связано с несколькими эндокринными изменениями, возникающими в результате изменений гормонов гипоталамуса и гипофиза. К ним относятся гипотиреоз, болезнь Кушинга, гипогонадизм и дефицит гормона роста. Помимо своей роли в хранении энергии, жировая ткань выполняет множество других важных функций, которые могут осуществляться за счет гормонов или веществ, синтезируемых и выделяемых адипоцитами, включая лептин и адипонектин. Кроме того, ожирение также является частым признаком синдрома поликистозных яичников, при этом гиперинсулинемия является основным этиологическим фактором.
Здесь мы даем обзор некоторых эндокринных синдромов, которые, как известно, приводят к ожирению, и обсуждаем эндокринную роль жировой ткани в сочетании с ее связью с гипоталамо-гипофизарно-эндокринными осями.
ВВЕДЕНИЕ
В этой главе будет обсуждаться эндокринная роль жировой ткани и то, как изменения в каждой из осей гипоталамуса, гипофиза и эндокринной системы могут возникать в связи с ожирением. Особое значение имеет возможная двунаправленность взаимосвязей между эндокринными изменениями и ожирением: являются ли они вторичными по отношению к ожирению или, в некоторых случаях, способствуют развитию и / или сохранению ожирения. Эндокринные оси человеческого тела — это динамические системы; они часто показывают изменения в ответ на стресс, болезнь или другие патологические состояния. Например, во время острых и хронических заболеваний, а также при низкокалорийных состояниях или голодании уровни щитовидной железы, гонад и гормона роста изменяются, возвращаясь к норме по мере выздоровления субъекта. Следовательно, эти гормональные изменения считаются вторичными по отношению к болезненному состоянию, и их восстановление отражает гомеостатический механизм. Часто эти «адаптивные» изменения гормональной динамики не обязательно подходят. Точно так же терапевтические меры, направленные на восстановление «нормального» уровня нарушенных гормонов в сыворотке, предлагаемые в надежде ускорить выздоровление и улучшить результаты лечения пациентов, как правило, не оказали положительного воздействия.
Увеличение веса, которое приводит к ожирению, является следствием положительного энергетического баланса, который может быть результатом увеличения потребления энергии, снижения расхода энергии или того и другого. Это рассогласование можно рассматривать как неспособность гомеостатических механизмов организма согласовывать потребление энергии с расходом. Различные фенотипы ожирения могут иметь различные последствия для здоровья. Абдоминальное ожирение считается более опасным состоянием, чем ягодично-бедренное, или гинекоидное, ожирение. У людей с абдоминальным ожирением накопление внутрибрюшинного жира в сальнике и вокруг внутренних органов несет больший риск для здоровья, чем подкожное абдоминальное ожирение. Таким образом, при обсуждении осложнений и метаболических нарушений, связанных с ожирением, существуют разные фенотипы ожирения, которые несут разную степень риска, в частности кардиометаболический риск.
Наше понимание физиологии жировой ткани значительно продвинулось за последнее десятилетие, и обширные исследования были посвящены изучению взаимодействия между жировой тканью и другими системами организма, в частности центральной нервной системой. Были открыты новые гормоны, играющие потенциально важную роль в энергетическом балансе и приеме пищи. Роль многих из этих недавно открытых гормонов у людей еще не полностью выяснена, но будущее дает надежду не только на улучшение наших знаний о патофизиологии ожирения, но и на разработку новых терапевтических подходов, которые дополнят наш, довольно ограниченный, фармакологический арсенал . Жировая ткань Помимо своей роли в хранении энергии, жировая ткань выполняет множество других важных функций, которые могут осуществляться за счет гормонов или веществ, синтезируемых и высвобождаемых адипоцитами. Эти вещества, «адипоцитокины», способны действовать на отдаленные цели эндокринным способом или локально паракринным и аутокринным способами. Далее мы обсудим несколько важных адипоцитокинов, секретируемых «белым» жиром. Обсуждение «коричневого» жира, который помогает регулировать термогенез, выходит за рамки этой главы (1).
ЛЕПТИН
Гормон лептин (от греческого слова «лептос», означающего «тонкий») представляет собой пептидный гормон из 167 аминокислот, кодируемый геном ожирения (ожирения) и секретируемый белыми адипоцитами. Его открытие в 1994 году значительно улучшило наше понимание того, как жировая ткань «общается» с другими системами организма, в частности с центральной нервной системой (ЦНС) (2-4). После выпуска в кровоток лептин проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с пресинаптическими ГАМКергическими нейронами гипоталамуса центральной нервной системы (ЦНС), чтобы контролировать аппетит и расход энергии (5). Считается, что одна из наиболее важных ролей лептина — это сигнал о недостаточном потреблении пищи или голодании. Например, лептин его уровень снижается во время голодания, низкокалорийной диеты или неконтролируемого диабета 1 типа. В этих ситуациях сниженный уровень лептина стимулирует голод, одновременно снижая расход энергии и вызывая другие физиологические адаптации, которые восстанавливают запасы жира до исходного уровня (6, 7).
С другой стороны, сывороточные концентрации лептина увеличиваются пропорционально увеличению ожирения. В качестве регулирующего сигнала в гомеостатической системе более высокие уровни циркулирующего лептина должны приводить к снижению потребления энергии и повышенному расходу энергии, но это не тот случай, когда люди становятся полными или страдают ожирением, что указывает на состояние устойчивости к лептину. Ожирение связано со снижением уровня циркулирующих растворимых рецепторов лептина (SLR) (8). Эти рецепторы представляют собой белки, которые циркулируют в крови и вносят непосредственный вклад в функцию лептина (8, 9). Это состояние высокого уровня лептина и низкого SLR может частично объяснить, почему люди с ожирением устойчивы к лептину (10). Снижение транспорта через гематоэнцефалический барьер (9, 11), а также снижение способности лептина активировать гипоталамическую сигнализацию при ожирении, вызванном диетой (12-15), могут быть решающими медиаторами в патогенезе резистентности к лептину, что приводит к неспособности адекватно компенсировать положительный энергетический баланс, ведущий к нежелательному увеличению веса и ожирению. Эта постулируемая устойчивость к лептину является основной целью в поисках лучшего понимания ожирения и разработки фармакологических инструментов для лечения этого хронического заболевания.
Лептин связывает жировую ткань не только с ЦНС, но и с другими тканями тела. Рецепторы лептина присутствуют в периферических органах, таких как печень, скелетные мышцы, бета-клетки поджелудочной железы и даже жировые клетки, что указывает на эндокринную, аутокринную и паракринную роль лептина в регуляции энергии. Считается, что передача сигналов лептина в этих органах опосредует важные метаболические эффекты. Лептин участвует в метаболизме глюкозы и липидов как сенсибилизатор инсулина (16, 17). Было показано, что он снижает синтез и секрецию глюкагона, снижает выработку глюкозы в печени и увеличивает извлечение инсулина из печени, снижает липогенез в жировой ткани и увеличивает липолиз среди множества других полезных эффектов на метаболизм инсулина и липидов (18). Лептин играет важную разрешающую роль в физиологической регуляции нескольких нейроэндокринных осей, включая оси гипоталамус-гипофиз-гонад, тиреоид, гормон роста и оси надпочечников (19, 20). Лептин регулирует репродуктивную функцию, изменяя чувствительность гипофиза к GnRH и воздействуя на яичник, изменяя фолликулярный и лютеиновый стероидогенез, пролиферацию и апоптоз (20). Таким образом, лептин служит предполагаемым сигналом, связывающим метаболический статус с репродуктивной осью. Лептин также образуется в плаценте и широко экспрессируется в тканях плода. Это важно для плацентации и регулирования роста и развития плода матери и плода (21). Он стимулирует гематогенез и ангиогенез, указывая на возможную роль в развитии.
АДИПОНЕКТИН
Адипонектин — еще один важный адипоцитокин, влияющий на чувствительность к инсулину и атерогенез. Адипонектин опосредует свой эффект через связывание с рецепторами AdipoR1 и AdipoR2, что приводит к активации аденозинмонофосфат-зависимой киназы, PPAR-α и других, еще не идентифицированных сигнальных путей (22). Более низкие уровни адипонектина при ожирении связаны с инсулинорезистентностью (23), дислипидемией (24) и атеросклерозом (25) у людей. С потерей веса уровень адипонектина в плазме значительно увеличивается параллельно с улучшением чувствительности к инсулину (26). Адипонектин также подавляет действие воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) (27), благоприятно модулирует функцию естественных клеток-киллеров (28) и других иммунорегулирующих молекул (29), а также снижает дислипидемию (30) и другие риски. факторы сердечно-сосудистых заболеваний (27). В дополнение к антиатерогенному эффекту адипонектин может также обладать множеством противоопухолевых эффектов. Считается, что этот эффект адипонектина частично опосредован ингибированием пролиферации опухолей, индуцированной лептином (31). Он замедляет агрессивность опухолей и их метастатический потенциал опухолей, а гипоадипонектинемия связана с несколькими видами рака, включая рак груди, желудка, легких, простаты и другие (32-35).
ЧЕМЕРИН
Чемерин, также известный как белок 2, отвечающий за рецептор ретиноевой кислоты, является одним из недавно открытых адипокинов. Чемерин секретируется зрелыми адипоцитами и, как полагают, играет важную роль в регуляции адипогенеза, а также инфильтрации макрофагов в жировую ткань (36). Недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что чемерин может служить независимым маркером при диагностике этих состояний даже до того, как они станут клинически очевидными (37).
ОМЕНТИН
Оментин — это адипокин, вырабатываемый преимущественно висцеральной жировой тканью, который оказывает инсулино-сенсибилизирующее действие (38). Его выражение — rразвивается при ожирении, инсулинорезистентности и диабете 2 типа. Оментин также положительно связан с уровнем адипонектина, липопротеинов высокой плотности и отрицательно связан с индексом массы тела, окружностью талии, инсулинорезистентностью, уровнями триглицеридов и лептина (39). Оментин обладает противовоспалительными, антиатерогенными, противосердечно-сосудистыми заболеваниями и антидиабетическими свойствами (39). Что касается его воздействия на сердечно-сосудистую систему, оментин вызывает расширение кровеносных сосудов и смягчает ангиогенез, индуцированный С-реактивным белком. Способность оментина снижать инсулинорезистентность в сочетании с его противовоспалительными и антиатерогенными свойствами делает его многообещающей терапевтической / диагностической мишенью (40).
Ретинол-связывающий белок-4 (RBP-4) RBP-4 принадлежит к семейству липокалинов, транспортирующих небольшие гидрофобные молекулы, и продуцируется в основном в печени и зрелых адипоцитах (41). Хотя связь между сывороточным RBP-4 и ожирением у людей еще не подтверждена в популяционных исследованиях, несколько исследований показали положительную корреляцию между экспрессией RBP-4 и ИМТ и концентрацией глюкозы (42). Уровни RBP-4 можно снизить за счет снижения веса, сбалансированной диеты и физических упражнений в сочетании с повышенной чувствительностью к инсулину (43, 44). Серпин, происходящий из висцеральной жировой ткани; серпин А12 (Васпин) Васпин — ингибитор сериновой протеазы, продуцируемой подкожной и висцеральной жировой тканью. Васпин также экспрессируется в коже, гипоталамусе, островках поджелудочной железы и желудке. Васпин считается антиатерогенным инсулино-сенсибилизирующим фактором (45). Белок, связывающий жирные кислоты адипоцитов (A-FABP) A-FABP — одна из изоформ белков, связывающих жирные кислоты, экспрессируемых жировой тканью и макрофагами (46). Он связывается с гидрофобными лигандами, такими как длинноцепочечные жирные кислоты, и облегчает их транспортировку в определенные компартменты клетки. Несколько исследований показали положительную корреляцию между A-FABP и провоспалительными факторами, такими как CRP, и также могут иметь важное значение для прогнозирования инсулинорезистентности (47). Белок, стимулирующий ацилирование (ASP) ASP синтезируется и секретируется адипоцитами и играет важную роль в поглощении жирных кислот и синтезе триглицеридов в этих же клетках, включая постпрандиальный клиренс триглицеридов (48). Было показано, что он индуцирует стимулируемое глюкозой высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, модулирует синтез цитокинов мононуклеарными клетками, а также ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (49). Система ренин-ангиотензин-альдостерон Некоторые компоненты ренин-ангиотензиновой системы (ренин, ангиотензиноген, ангиотензинпревращающий фермент и рецепторы ангиотензина II) экспрессируются жировой тканью (50).
Недавние исследования показали, что дефицит ангиотензиногена в адипоцитах предотвращает гипертензию, вызванную ожирением, у самцов мышей (51). Адипоциты способствуют вызванному ожирением повышению систолического артериального давления у самцов мышей C57BL / 6 с высоким содержанием жира посредством ангиотензин-2-зависимого механизма (52). Дефицит ангиотензиногена адипоцитов предотвращает индуцированное жирами повышение концентрации ангиотензина 2 в плазме и, следовательно, систолического артериального давления (51).
Эти результаты предполагают, что жировая ткань служит основным источником ангиотензина 2 в развитии гипертонии, связанной с ожирением. Другие факторы, секретируемые жировой тканью Другие белки, секретируемые жировой тканью, включают ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) (53), а также факторы комплемента адипсин, апелин и птен, которые могут играть роль в патофизиологии или прогрессировании ишемической болезни сердца и диабета 2 типа. (54-56). Интерлейкин-6 (ИЛ-6) высвобождается макрофагами и Т-клетками в жировой ткани (57) и участвует в регуляции передачи сигналов инсулина в периферических тканях, способствуя инсулинозависимому синтезу гликогена в печени и поглощению глюкозы адипоцитами (58).
Недавние исследования показывают, что у мышей с дефицитом ИЛ-6 развивается ожирение с поздним началом, а также нарушается метаболизм глюкозы (59). Механизмы, лежащие в основе действия IL-6 на жировые отложения и метаболизм, до конца не изучены. Однако IL-6 может оказывать центральное воздействие на уменьшение жировой массы в результате повышенного расхода энергии. Например, было показано, что введение ИЛ-6 в ЦНС вызывает расход энергии и снижает жировую массу более эффективно, чем периферическое лечение (59). Было высказано предположение, что IL-6 потенцирует действие лептина, обеспечивая возможный механизм его эффекта против ожирения (60). Кроме того, IL-6 был связан с усилением воспалительного состояния, наблюдаемым при ожирении. Было высказано предположение, что IL-6 и его последующее воспаление играют этиологическую роль в повышенном риске тромбоэмболии, наблюдаемом у пациентов с ожирением (61).
ОЖИРЕНИЕ И ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
Ожирение не только связано с изменениями уровней половых гормонов, половые гормоны могут, наоборот, влиять на проявление различных фенотипов ожирения. Один из лучших примеров этого — взаимосвязь между ожирением и уровнями андрогенов у мужчин и женщин, а также роль, которую играют глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и гонадотропины (62–64). Половые стероиды и ГСПГ: Большая часть циркулирующих тестостерона и эстрогенов связана с транспортом белков SHBG и альбумина. ГСПГ вырабатывается печенью. Только около 2% циркулирующих половых стероидов являются несвязанными или свободными, и считается, что эта фракция составляет подавляющее большинство биоактивной фракции этих гормонов. Часть связанных половых гормонов также может быть доступна для использования клетками-мишенями организма. Таким образом, общий уровень гормона отражает связанный и несвязанный гормон и в значительной степени зависит от концентрации ГСПГ в сыворотке. С возрастом SHGB увеличивается, а биоактивный тестостерон снижается.
ОЖИРЕНИЕ И АНДРОГЕНЫ У МУЖЧИН
Тестостерон следует измерять утром, когда его концентрация в сыворотке находится на пике, и мы рекомендуем повторить отклонение от нормы для подтверждения. Данные показывают, что дефицит тестостерона (Т) у мужчин вызывает повышенное ожирение и, в то же время, повышенное ожирение вызывает гипогонадизм (62). Известно, что ожирение у мужчин связано с низким уровнем общего тестостерона и пониженным уровнем SHBG (64, 65). Связанное с ожирением снижение уровня ГСПГ может частично объяснить наблюдаемое падение уровня тестостерона. Однако повышенный ИМТ связан с низким измеренным или рассчитанным уровнем свободного и биодоступного тестостерона. В одном исследовании с участием 160 мужчин с ожирением более 40% людей с ИМТ ≥ 40 кг / м2 имели уровень свободного тестостерона ниже нормы (65). Хотя конкретные патогенные механизмы, участвующие в этом явлении, сложны и не до конца понятны, ожирение в основном связано с вторичным гипогонадизмом (гипогонадотропным) и, в меньшей степени, с первичным гипогонадизмом (тестикулярной недостаточностью). Вторичный гипогонадизм, связанный с мужским ожирением (MOSH), объясняется множеством факторов, включая обструктивное апноэ во сне, развитие диабета 2 типа, гипертонию, а также увеличение массы самого жира с его множественными адипокинами (66, 67).
Обструктивное апноэ во сне предрасполагает к развитию МОСГ, поскольку оно снижает амплитуду импульса ЛГ и снижает средние уровни ЛГ и Т в сыворотке у мужчин, а также может вызвать нарушение связи между повышением уровней Т в сыворотке и появлением первого быстрого сна (68, 69). Кроме того, исследования Wagner et al показали, что длительное ожирение снижает количество клеток Лейдига, продуцирующих тестостерон, и способствует разрушению существующих за счет повышения уровня провоспалительных цитокинов и клеток, таких как фактор некроза опухоли альфа и макрофаги соответственно (70).
Как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе было показано, что ожирение снижает уровень тестостерона в яичках за счет повышения уровней лептина и эстрадиола в сыворотке и ингибирования экспрессии гена цитохрома p450 фермента расщепления боковой цепи холестерина (Cyp11a1) (70). . Гипогонадизм у мужчин сам по себе может усугубить ожирение и способствовать увеличению жировой массы, что, в свою очередь, может ухудшить гипогонадальное состояние. Низкий уровень тестостерона приводит к снижению мышечной массы и увеличению жировой ткани в брюшной полости, особенно висцеральной жировой ткани (VAT), что может быть восстановлено с помощью терапии тестостероном (71-73). По мере увеличения ожирения происходит дальнейшее повышение активности ароматазы, что связано с еще большим превращением Т в эстрадиол (часто называемым «тестостерон-эстрадиоловый шунт»), что, как считается, снижает секрецию гонадолиберина (74). Это дополнительно снижает уровень тестостерона, что, в свою очередь, еще больше увеличивает предпочтительное отложение жира в брюшной полости: «цикл гипогонадического ожирения» (75, 76).
Люди с ожирением сохраняют способность обратить вспять этот гонадотропный ответ, демонстрируя, что MOSH является обратимым заболеванием. Это стало очевидным в нескольких исследованиях, в которых потеря веса нормализовала уровень тестостерона (77, 78). Таким образом, ожирение часто связано с низким уровнем андрогенов у мужчин. Патогенез гипогонадизма, связанного с ожирением, сложен и многофакторен, он включает сопутствующие заболевания, связанные с ожирением, и изменения самой жировой массы тела с его множественными адипокинами и медиаторами воспаления. Эти изменения часто обратимы при похудении.
ОЖИРЕНИЕ И АНДРОГЕНЫ У ЖЕНЩИН
Хорошо известно, что увеличение массы тела и жировой ткани связано нарушением уровней половых стероидов как у женщин в пременопаузе, так и в постменопаузе. Было показано, что у женщин с центральным ожирением уровень циркулирующих андрогенов выше, даже при отсутствии клинического диагноза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) (79, 80). У этих женщин уровни общего и свободного тестостерона выше, чем у женщин с нормальным весом, и ниже уровни андростендиона и SHBG (80). Было обнаружено, что измерение сывороточного тестостерона при СПКЯ с помощью радиоиммуноанализа (RAI) и жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ / МС) имеет сопоставимую точность, однако уровни тестостерона несколько выше при РИА, чем при ЖХ / МС. Некоторые исследования, определяющие взаимосвязь между уровнем общего тестостерона и фенотипическими особенностями гиперандрогении, такими как гирсутизм, обнаружили сильную взаимосвязь между ними, независимо от анализа, использованного для оценки (81). Время менархе в основном обусловлено генетическими факторами, но зависит от факторов окружающей среды (82). Возраст наступления менархе у девочек в США снижается за последние 30 лет (83), в частности, из-за изменения статуса питания (84). Менделевское рандомизированное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что может быть причинно-следственный эффект ИМТ на ранний менархе, предполагая, что растущая распространенность детского ожирения приведет к аналогичным тенденциям в распространенности раннего менархе (85).
Другие генетические исследования описали несколько локусов генов, связанных с ожирением, которые связаны с возрастом менархе (86). Исследования также показали, что чем раньше наступает менархе, тем выше риск развития ожирения (87) и других сопутствующих заболеваний во взрослом возрасте, независимо от ИМТ, таких как рак груди, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, диабет 2 типа и другие сопутствующие заболевания. рискованное поведение в подростковом возрасте (88–93). Следовательно, смертность от всех причин связана с ранним менархе (94). Кроме того, есть данные, показывающие, что менархе в возрасте <12 лет связан с более высокими уровнями андрогенов даже во взрослом возрасте, что позволяет предположить, что гиперандрогенемия может объяснить, по крайней мере частично, более высокую частоту сопутствующих заболеваний среди этих женщин. Недавнее исследование показало, что с увеличением возраста менархе на 1 год вероятность ожирения снижалась на 22%; Интересно, что в этом исследовании у полных женщин уровень андрогенов был выше (95).
Основываясь на приведенных выше данных, можно сделать вывод, что раннее начало менархе может быть клинически полезным для выявления женщин, которые в дальнейшем подвержены риску ожирения и множества других медицинских проблем. Связь между лептином и половыми гормонами: Лептин участвует в регуляции оси гонад гипоталамуса и гипофиза (HPG) на нескольких уровнях. Лептин, по-видимому, косвенно способствует секреции гонадолиберина, модулируя несколько нейропептидов, секретирующих интернейроны (96), регулирует секрецию гонадотропина за счет повышенной экспрессии рецепторов лептина в гипоталамусе (97), напрямую стимулирует ЛГ и, в меньшей степени, ФСГ. Лептин играет разрешающую роль в определении времени полового созревания, но не является важным и единственным триггером начала полового созревания, как было показано в исследованиях пациентов с дефицитом лептина и нескольких исследованиях на животных (98, 99). Кисспептины играют очень важную роль в модуляции оси гипоталамус-гипофиз-яички у мужчин (100). Кисспептины в основном распределяются в гипоталамусе, зубчатой извилине и коре надпочечников. Было показано, что инактивирующие мутации рецептора кисспептина вызывают гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин, в то время как активирующая мутация связана с преждевременным половым созреванием.
Данные исследований на животных связывают экспрессию кисспептина с гипергликемией, воспалением, лептином и эстрогеном, факторами, которые, как известно, регулируют секрецию гонадолиберина. Было высказано предположение, что снижение секреции эндогенного кисспептина является общим центральным путем, связывающим метаболические и эндокринные факторы в патологии дефицита Т, наблюдаемой при MOSH и диабете 2 типа (101). Рецепторы лептина также широко экспрессируются в яичниках человека (102) и семенниках (103), что указывает на регулирующую роль. Недавние исследования Ма и др. Показали, что мыши, получающие диету с высоким содержанием жиров, производят меньшее количество ооцитов, чем их аналоги, получающие нормальную диету. Было отмечено, что лептин действует локально в клетках гранулезы яичников мышей, снижая выработку эстрадиола (104). Эти действия опосредуются посредством индукции регулируемого кокаином и амфетамином нейропептида транскрипта (CART) в гранулезных клетках (GC), что, в свою очередь, пагубно влияет на промежуточные стадии синтеза эстрадиола, включая внутриклеточные уровни цАМФ, передачу сигналов MAPK и экспрессию мРНК ароматазы. (105). Ма и др. Продемонстрировали, что у людей, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению, у субъектов с более высоким ИМТ были более высокие уровни мРНК CART и пептида CART в фолликулярной жидкости (105). Таким образом, данные о женщинах с ожирением подтверждают роль лептина как посредника бесплодия на уровне яичников.
Как упоминалось выше, ожирение снижает внутри-яичек уровни тестостерона у мужчин за счет ингибирования лептином и эстрадиолом экспрессии гена цитохрома p450 фермента расщепления боковой цепи холестерина (Cyp11a1) (70). Грегоращук и др. Подвергали фолликулы яичников свиней, полученные от предпубертатных и зрелых животных, прогрессивно возрастающим дозам суперактивного антагониста лептина человека (SHLA) и измеряли уровни рецептора лептина (ObR), лептина, CYP11A1 и 17β-гидроксистероид дегидрогеназы (17β-HSD). , прогестерон (P4) и тестостерон (T) в фолликулах (106). Эти эксперименты показали, что SHLA ингибирует экспрессию белков CYP11A и 17 бета, впоследствии подавляя лептин, ObR и, следовательно, опосредованную лептином фолликулярную секрецию P4 и T. У тучных женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), состоянием, связанным с повышенным уровнем андрогенов и бесплодием (см. Также ниже), были обнаружены более высокие уровни лептина (как связанной, так и свободной формы) и более низкие уровни s-OBR (растворимого лептина). рецепторов) по сравнению с худыми женщинами с СПКЯ после корректировки обеих групп по возрасту в исследованиях Ризка, который предположил, что более низкий s-OBR мог быть ответом на нарушение функции лептина (107). Таким образом, лептин и его растворимый рецептор участвуют в патофизиологии СПКЯ, могут действовать как медиатор бесплодия на уровне яичников и яичек, и что антагонисты лептина, действующие периферически в тканях гонад, могут, таким образом, быть полезными для изменения физиологии репродукции. Ожирение и синдром поликистозных яичников: Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — это очень распространенное состояние гиперандрогении, часто связанное с ожирением. Следовательно, это расстройство широко изучалось в контексте взаимодействия между половыми гормонами и ожирением. Он поражает примерно 6-10% женщин репродуктивного возраста (108). Около двух третей женщин с СПКЯ страдают ожирением, а 50-70% из них имеют инсулинорезистентность (ИР) (109).
Взрослые мужчины имеют больше висцерального жира, чем женщины в пременопаузе, у которых жировые отложения более заметны на периферии и в подкожной жировой ткани. Этот половой диморфизм в основном связан с различными эффектами андрогенов и эстрогенов на жировую ткань (110). Избыток висцеральной жировой ткани (VAT) тесно связан с метаболическими нарушениями, такими как инсулинорезистентность и дислипидемия (111). У женщин с СПКЯ проявляется так называемая «маскулинизация жировой ткани», характеризующаяся повышенным НДС и даже экспрессией гена адипокина по мужскому типу со связанными с ним метаболическими осложнениями (112, 113). Хотя повышенный НДС играет важную роль в развитии инсулинорезистентности при СПКЯ, было высказано предположение, что инсулинорезистентность может представлять собой внутреннюю характеристику этого синдрома, независимо от ожирения (108). Интересно, что при СПКЯ, несмотря на инсулинорезистентность других органов, яичники остаются чувствительными к стимулирующему действию инсулина на выработку андрогенов (114).
Недавнее исследование показало, что, несмотря на то, что женщины с СПКЯ и женщины с метаболическим синдромом имеют много общих черт, это разные сущности, в основном из-за избытка андрогенов, наблюдаемых при СПКЯ, который, по-видимому, является основным виновником его множественных сопутствующих заболеваний (115). . Ановуляция и нарушение менструального цикла — основные признаки СПКЯ; отчасти это связано с гиперандрогенизмом яичников, гиперинсулинемией из-за ИР и измененной паракринной передачей сигналов в яичнике, что может нарушить рост фолликулов (108). Гиперинсулинемия снижает уровень ГСПГ в печени с последующим увеличением уровня свободных андрогенов. Кроме того, инсулин увеличивает синтез андрогенов, стимулируемый ЛГ и IGF-1. Повышенное соотношение сывороточного ЛГ к ФСГ наблюдается примерно у 70% женщин с СПКЯ (116, 117). Избыток андрогенов снижает отрицательную обратную связь в гипоталамусе, вызывая усиленное пульсирующее высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что приводит к повышению уровня ЛГ и частоты пульса (118).
Таким образом, ожирение — общая черта СПКЯ. Гиперинсулинемия считается основным этиологическим фактором развития СПКЯ. Ожирение также приводит к гиперэстрогении. Снижение веса и / или использование агентов, повышающих чувствительность к инсулину (в основном метформина), улучшают чувствительность к инсулину, снижают уровень инсулина и улучшают фертильность у женщин с СПКЯ, но не живорожденных (119, 120). Метформин связан с улучшением клинической беременности, но данные не показывают, что метформин улучшает показатели рождаемости, независимо от того, используется ли он отдельно или в комбинации с кломифеном, или по сравнению с кломифеном (120). Таким образом, роль метформина в улучшении репродуктивных результатов у женщин с СПКЯ, по-видимому, ограничена (121). Летрозол, ингибитор ароматазы, приближается к замене кломифена, селективного модулятора рецепторов эстрогена, в качестве варианта первого выбора для индукции овуляции. Метаболические методы лечения, такие как метформин, троглитазон или d-хиро-инозитол, не показали перспектив в улучшении результатов фертильности.
ОЖИРЕНИЕ И ЭСТРОГЕНЫ
Эстрогены играют важную роль в массе тела, распределении жира, расходе энергии и метаболизме. У здоровых женщин в пременопаузе эстрогены в основном синтезируются в яичниках под действием гормонов, высвобождающих гонадотропины из гипофиза. Они также продуцируются в адипоцитах путем ароматизации из андрогенных предшественников, этот источник эстрогенов особенно важен для мужчин и женщин в постменопаузе, и он увеличивается пропорционально общему ожирению тела (123, 124). Большинство метаболических эффектов эстрогенов опосредуются через рецептор эстрогена (ER) Alpha, тогда как большинство гинекологических эффектов осуществляется через ER Beta. У мышей обоего пола с целенаправленной делецией гена ER Alpha проявляется инсулинорезистентность, вызванная ожирением, с измененными уровнями адипокинов и цитокинов в плазме и повышенным ожирением, в основном VAT (125, 126). ER Alpha в настоящее время вызывает большой интерес в исследовательском сообществе. Эстрогены положительно влияют на гомеостаз глюкозы. Это сенсибилизатор инсулина, действующий на нескольких уровнях, включая скелетные мышцы, печень и адипоциты (127). Даже на иммунную систему влияют эстрогены, уменьшающие воспаление и тем самым способствующие чувствительности к инсулину (128, 129). Островковые клетки поджелудочной железы также имеют рецепторы эстрогенов, активация которых улучшает функцию и выживаемость бета-клеток (130).
Дефицит эстрогена способствует метаболической дисфункции, предрасполагающей к ожирению, метаболическому синдрому и диабету 2 типа. Было показано, что эстрогены могут влиять на потребление энергии и расход энергии посредством передачи сигналов гипоталамуса. Альфа-рецептор эстрогена широко экспрессируется в вентромедиальном гипоталамусе (VMH), области мозга, которая контролирует потребление пищи, энергию и гомеостаз массы тела. В моделях на животных недостаток ER Alpha в VMH вызывает драматические изменения в энергетическом балансе, приводящие к увеличению ожирения (127). Распределение гинекологического жира в организме, характеризующееся повышенными отложениями жира в подкожной клетчатке в пользу ягодичных / бедренных областей и снижением НДС, опосредуется в основном эстрогенами (127). Висцеральный жир увеличивается в тканях при гипоэстрогенных состояниях, как это наблюдается при менопаузе. Эти изменения в жировом составе тела можно предотвратить, заменив эстрогены (131).
Кроме того, лечение транссексуалов эстрогеном значительно увеличивает отложение жира во всех отложениях подкожного жира, при этом оказывая незначительное влияние на компартмент висцерального жира (132). Ожирение связано с повышенным уровнем эстрогенов, что можно ожидать из-за ароматизации андрогенов в адипоцитах (75). Повышенное ожирение является известным фактором риска развития и прогрессирования рака груди, и это гиперэстрогенное состояние связано с повышенным риском рака, сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности (133). Похудение улучшает прогноз пациентов с диагнозом рака груди, и снижение уровня эстрогенов может быть, по крайней мере частично, причиной этого открытия (134).
ОЖИРЕНИЕ И ГОРМОН РОСТА
Гормон роста (GH) секретируется гипофизом. Большинство эффектов, способствующих развитию GH, опосредовано инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1), но GH также имеет эффекты, независимые от IGF-1. Концентрация IGF-1 в сыворотке крови является наиболее точным отражением биологической активности гормона роста. Печень является основным, но не единственным источником IGF-1. Около 50% циркулирующего гормона роста связано со связывающими белками. К ним относятся высокоаффинный связывающий белок гормона роста (GHBP), который фактически представляет внеклеточную часть рецептора GH. IGF в основном связаны с IGF-связывающими белками (IGFBP). IGF-1 связан с IGFBP3. Вместе GH и IGF-1 влияют на метаболизм липидов, белков и глюкозы, подавляя накопление жира, способствуя накоплению белка и изменяя расход энергии и жировой / мышечный состав тела. Как правило, секреция GH подавляется по мере увеличения инсулина в постпрандиальном периоде, что позволяет скелетным мышцам поглощать глюкозу, способствуя гликогенезу и адипогенезу (135).
Противоположные изменения гормональных концентраций происходят во время периода голодания, что способствует липолизу и выработке глюкозы в печени (136). Секреция GH из передней доли гипофиза модулируется гипоталамическим рилизинг-гормоном GH (GHRH) и следует по пульсирующей схеме, которая зависит от возраста, пола, сна, кормления, физической активности и веса (137). Ожирение обычно сопровождается снижением уровня GH и увеличением уровня GHBP. Это картина, противоположная голоданию, при котором уровень GH увеличивается, а уровень GHBP снижается. Между уровнями GH, ИМТ и процентом жировой массы, особенно НДС, существует обратная зависимость, независимо от возраста и пола (138, 139). Снижение уровня GH при ожирении является многофакторным и включает в себя снижение высвобождения GH гипофизом (снижение частоты секреторных всплесков GH пропорционально степени ожирения) и ускорение скорости метаболического клиренса GH (140).
Помимо анаболических свойств, было высказано предположение, что снижение уровня гормона роста, наблюдаемое у пожилых и страдающих ожирением людей, может быть частично ответственным за прогрессирование метаболических заболеваний (141). Известно, что GH вызывает инсулинорезистентность (IR). Повышенный ИР, наблюдаемый в период полового созревания и гестационного диабета, отчасти объясняется усилением действия GH (142). Одним из клинических проявлений акромегалии является непереносимость глюкозы и сахарный диабет. Но что интересно, дефицит GH также может сопровождаться повышенным IR. Недавнее генеральное популяционное исследование у взрослых датчан показало, что как низкие, так и высокие уровни IGF-1 связаны с ИР (143).
Между метаболическим синдромом и нелеченным дефицитом GH с началом у взрослых есть поразительное сходство: повышенный НДС, IR, неалкогольная жировая болезнь печени, дислипидемия и связанный с этим повышенный риск преждевременного атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (144, 145). Все эти наблюдения привели к возрастающему интересу к исследованию механизмов снижения уровня гормона роста, наблюдаемого при ожирении, поскольку это может иметь важные клинические и терапевтические последствия. Снижение веса связано с улучшенным ответом на стимуляцию гормона роста; однако существует неопределенность в отношении того, сколько веса требуется для полной нормализации секреции GH (146, 147).
Несмотря на снижение уровня гормона роста, наблюдаемое при ожирении, концентрация IGF-1 в сыворотке существенно не различается между субъектами с ожирением и без ожирения. Исследования выявили в основном нормальные или слегка низкие уровни IGF-1 в сыворотке крови у лиц с ожирением (139, 148, 149). Это говорит о том, что более низкие уровни GH сопровождаются повышенной периферической чувствительностью к GH, что обеспечивает относительно нормальные уровни IGF-1. Это утверждение подтверждается данными Maccario et al. Авторы обнаружили, что введение низкой дозы rhGH имело усиленный стимулирующий эффект на секрецию IGF-1 у субъектов с ожирением по сравнению с субъектами с нормальным весом (150). В другом исследовании те же авторы показали нормальный ингибирующий ответ соматотрофа на введение IGF-1, предполагая, что обратная связь между соматотрофом и IGF-1 является нормальной (151). Кроме того, снижение уровня GH приводит к усилению регуляции рецепторов GH и повышенной чувствительности в печени, о чем свидетельствует более высокий ответ IGF-1 на один болюс GH у субъектов с ожирением по сравнению с людьми с нормальным весом (152).
Множественные механизмы могут объяснить, почему секреция GH снижается при ожирении при сохранении почти нормальных концентраций IGF-1 в сыворотке
Гиперинсулинемия, часто встречающаяся при ожирении, может быть одним из более сильных ингибиторов секреции GH периферического и центрального действия. Инсулин вызывает повышенную периферическую чувствительность к GH, снижает уровни IGFBP-1 и увеличивает IGF-1, несмотря на снижение секреции GH соматотрофом. Высокие уровни свободного IGF-1 в этом случае оказывают отрицательный механизм обратной связи на секрецию GH. Центральные эффекты инсулина были продемонстрированы в исследовании, в котором пиковая секреция GH после стимуляции GHRH была обратно пропорциональна инсулину натощак у тучных женщин в пременопаузе (153). Андрогены также могут играть важную роль. Было показано, что тестостерон активирует соматотрофную ось у мужчин (154, 155) и усиливает GH-зависимый стимулирующий эффект на продукцию IGF-I, улучшая белковый и энергетический метаболизм (156). Эстрогены, напротив, вызывают в печени устойчивость к гормон роста, что приводит к относительному снижению продукции IGF-I на единицу секреции гормона роста (157).
Другими возможными механизмами, включенными в измененный ответ GH при ожирении, являются свободные жирные кислоты (FFA) и лептин, оба из которых увеличиваются при ожирении. Ли и др. Показали, что снижение концентрации свободных жирных кислот у субъектов с ожирением за счет использования аципимокса приводит к усилению ответа GH на гормон высвобождения GH (158). У животных лептин играет ингибирующую роль в секреции GH из гипофиза за счет своего воздействия на GHRH и нейропептид Y (NPY) на уровне гипоталамуса (159). Использование рекомбинантного гормона роста у пожилых людей и у пациентов с висцеральным ожирением привело к ряду антропометрических и метаболических эффектов от легкой до умеренной, таких как снижение жировой массы, увеличение мышечной массы и улучшение некоторых суррогатных маркеров сердечно-сосудистых заболеваний (160).
Рекомбинантный гормон роста (рчГР) в последнее время активно изучается в качестве средства лечения ожирения. Предыдущие исследования показали, что при ожирении rhGH нормализует уровни IGF-I, вызывает потерю массы тела, в основном жировой прослойки, и улучшает липидный профиль без длительного воздействия на чувствительность к инсулину (161). Мета-анализ показал, что терапия rhGH приводит к снижению висцерального ожирения и увеличению мышечной массы, а также к положительным изменениям липидного профиля у взрослых с ожирением, но не вызывает значительной потери веса. Фактически, наблюдаемое сокращение абдоминальной жировой массы невелико и похоже на то, что может быть достигнуто с помощью вмешательств, связанных с образом жизни (162). Введение rhGH было связано с увеличением глюкозы в плазме натощак.
Доза rhGH, использованная в этих исследованиях, была супрафизиологической. Необходимы дальнейшие более длительные исследования с использованием более близких к физиологическим дозам рчГР, а также определения его влияния на сердечно-сосудистые заболевания. Роль замещения гормона роста, за исключением тех, у кого есть документально подтвержденный дефицит гормона роста, оцениваемый по определенным пороговым значениям уровней гормона роста во время стимулирующего тестирования (с использованием двух отдельных тестов), на данный момент не ясна.
В заключение, ожирение сопровождается снижением базальной и стимулированной секреции GH гипофизом. Снижение GH, по-видимому, не приводит к аналогичному снижению IGF-1.
Хотя некоторые преимущества лечения GH при ожирении видны в составе тела, их, вероятно, недостаточно (или больше, чем было в случае с образом жизни), чтобы перевесить потенциальные долгосрочные побочные эффекты. Ожирение и надпочечники Кортизол в основном связывается с кортизол-связывающим глобулином (CGB или транскортин) и в меньшей степени с альбумином. Около 10% циркулирующего кортизола является свободным или несвязанным, и эта фракция представляет собой биоактивную часть гормона.
Изучена динамика оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) при ожирении
Пациенты с синдромом Кушинга демонстрируют ряд клинических особенностей, сходных с таковыми у пациентов с метаболическим синдромом. Эти особенности включают перераспределение жировой ткани от периферической к туловищной области, увеличивая НДС, резистентность к инсулину, нарушение гомеостаза глюкозы, гипертонию и липидные нарушения. Эти сходства привели к гипотезе о том, что нарушение регуляции оси HPA в форме «функционального гиперкортизолизма» потенциально может быть причиной абдоминального ожирения и его различных метаболических последствий (164). Концентрации кортизола в сыворотке крови обычно нормальны при ожирении, несколько исследований за последние несколько лет безуспешно пытались продемонстрировать обратное (165–168). Выделение кортизола слюны и 24-часового свободного кортизола в моче (UFC) обычно выше нормы или иногда слегка повышено при ожирении. Недавнее поперечное исследование субъектов с ожирением показало тенденцию к увеличению кортизола в слюне по мере увеличения ИМТ, но такой же связи не было обнаружено с UFC (169). Другие исследования, в которых было показано, что UFC увеличивается при ожирении, связаны с повышенным клиренсом кортизола (168, 170), с поддержанием нормального уровня кортизола и циркадным ритмом у людей с ожирением за счет последующего увеличения скорости выработки кортизола (168, 170, 171).
Было продемонстрировано, что высокие и нормальные уровни АКТГ и кортизола у лиц с ожирением связаны с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как гипертония, инсулинорезистентность и дислипидемия (172, 173). Другие состояния, такие как депрессия и / или алкоголизм, могут незначительно повышать уровень кортизола, состояние, описываемое как синдром псевдо-Кушинга (174). Состояние псевдо-Кушинга характеризуется клиническими и биохимическими особенностями, которые напоминают настоящий синдром Кушинга, но с исчезновением признаков и симптомов после устранения основного основного состояния. Считается, что эти первичные условия могут стимулировать высвобождение CRH с последующей активацией всей оси HPA (175, 176).
Поскольку уровень кортизола в сыворотке крови не увеличивается при ожирении, возможно, что есть увеличение местного производства кортизола в жировой ткани, что, в свою очередь, может привести к усилению местного действия кортизола с последующими метаболическими последствиями, которые, как известно, возникают при ожирении. Жировая ткань участвует в метаболизме кортизола. Фермент 11 Бета-гидроксистероид дегидрогеназа-1 (11HSD1), который превращает кортизон (неактивный кортикоид) в кортизол (активный кортикоид), высоко экспрессируется в жировой ткани (177). Похоже, что при ожирении больше кортизола получают из кортизона из-за повышенной активности этого гормона, что может быть просто связано с увеличением массы висцерального жира (178). Клетки висцерального жира имеют большее количество рецепторов глюкокортикоидов (GR) и рецепторов минералокортикоидов (MR), чем подкожные адипоциты (178, 179). Глюкокортикоиды имеют более высокое сродство к MR, чем к GR. Было показано, что активация MR опосредует воспаление и нарушение регуляции адипокинов, вызывая резистентность к инсулину и ускоряя развитие метаболических нарушений (180). Интересно, что блокада МР улучшает такие изменения (181, 182). В человеческом жире уровни мРНК MR увеличиваются в прямой связи с ИМТ, и это увеличение более значимо для VAT, тогда как уровни мРНК GR не имеют явной корреляции с ИМТ или распределением жира (179).
Хотя доказательства повышения концентрации кортизола в составе НДС при ожирении у человека «возможны, но неkely »(183), неудивительно, что ингибирование 11HSD1 и MR стало основной терапевтической мишенью при метаболическом синдроме (184, 185). Ответ кортизола на различные раздражители, такие как АКТГ, CRH или прием пищи, изменяется при ожирении. Секс влияет на глюкокортикоидный ответ надпочечников на АКТГ. Исследования на животных показали, что эстрогены повышают чувствительность, а андрогены снижают кортикотропный ответ на АКТГ (186). При ожирении эти половые различия, кажется, притупляются.
Одно исследование показало снижение активности АКТГ при более высоком ИМТ у мужчин (186), а другие исследования продемонстрировали, что скорость секреции АКТГ сравнительно выше, чем скорость секреции кортизола у женщин в пременопаузе с центральным ожирением; предполагая снижение чувствительности надпочечников к стимуляции АКТГ у этих субъектов (187, 188). Те же авторы показали в более поздней публикации, что у женщин в пременопаузе снижены эффективность АКТГ (максимальный ответ кортизола) и чувствительность (наклон кривой доза-ответ) (189). Этот паттерн похож на тот, который был описан при синдроме Кушинга (190). Следует отметить, что важно отметить, что более старые исследования выявили повышенную чувствительность надпочечников к экзогенной фармакологической стимуляции АКТГ (191), но это открытие не следует экстраполировать на эффекты стимуляции эндогенным АКТГ. Снижение реакции минералокортикоидных рецепторов (MR) на циркулирующие кортикостероиды было предложено Джессопом и др. В качестве объяснения относительной нечувствительности к глюкокортикоидной обратной связи при ожирении (192). Более недавнее исследование показало, что MR представляет собой важный проадипогенный фактор транскрипции, который может опосредовать эффекты как альдостерона, так и глюкокортикоидов на развитие жировой ткани. Таким образом, рецептор минералокортикоидов может иметь патофизиологическое значение для развития ожирения и метаболического синдрома (193).
Ось HPA также активируется в ответ на стресс, а также симпатическая нервная система и симпатоадреналовая система. Является ли связанное со стрессом ожирение из-за избыточной и / или дисфункции активности кортизола отдельной медицинской единицей, остается неясным, и в литературе имеются противоречивые данные. Эту тему, очевидно, трудно исследовать из-за множества вмешивающихся переменных, поэтому необходимы четко определенные продольные исследования (194). Наконец, при скрининге людей с избыточным весом и ожирением на синдром Кушинга обязательно следовать руководящим принципам эндокринного общества, которые рекомендуют диагностировать расстройство только в том случае, если два скрининговых теста не соответствуют норме (176). Исследование 369 субъектов с избыточным весом или ожирением, по крайней мере, с двумя дополнительными признаками синдрома Кушинга, показало, что 25% этих субъектов имели ненормальные результаты скрининговых тестов, но ни у одного из них не было двух положительных тестов, следовательно, ни у одного не было обнаружено синдрома Кушинга (195 ). В заключение, ожирение связано с изменениями в оси HPA, которые могут быть проявлением причинного эффекта, адаптивными изменениями к новому гомеостатическому состоянию или, что наиболее вероятно, сочетанием того и другого. Ожирение и гормоны щитовидной железы Более 99% Т4 и Т3 циркулируют связанными с транспортными белками. Только очень небольшое количество гормона щитовидной железы, менее 1%, является несвязанным или свободным и представляет собой биологически активную фракцию гормона. Тироксин-связывающий глобулин (TBG) является основным транспортным белком.
На концентрацию ТБГ в сыворотке влияют несколько условий, которые могут привести к значительному увеличению или уменьшению общей концентрации Т4. Поэтому при оценке функции щитовидной железы мы измеряем тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный Т4 (FT4). Свободный Т3 (FT3) также может быть измерен при определенных обстоятельствах, таких как гипертиреоз, хотя он составляет лишь небольшую часть от общей активности гормона щитовидной железы. Таблица 3 Увеличить ГТД Уменьшить ГТД Эстрогены Беременность Гипертиреоз Острый гепатит Андрогены Кортикостероиды Системное заболевание Нефротический синдром Гипертиреоз Цирроз Гипертиреоз Учитывая важную роль тироидных гормонов в регуляции термогенеза и метаболизма, неудивительно, что динамика гипоталамо-гипофизарно-тироидной оси широко исследовалась при ожирении. Дисфункция щитовидной железы часто связана с изменениями массы и состава тела, температуры тела, расхода энергии, приема пищи и метаболизма глюкозы и липидов. Хорошо известно, что гипотиреоз связан с увеличением веса и снижением скорости метаболизма, но даже у пациентов с «нормальными» тестами функции щитовидной железы существует положительная связь между уровнями ТТГ и ИМТ в сыворотке. Некоторые поперечные популяционные исследования показывают, что даже слегка повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови может иметь важное значение для определения избыточной массы тела и может считаться фактором риска избыточного веса и ожирения (196–199). Кроме того, у людей с ожирением чаще наблюдается субклинический и явный гипотиреоз. Некоторые исследования показали, что распространенность этих состояний при патологическом ожирении достигает почти 20%.(200, 201). Концентрация тиреостимулирующего гормона также была связана с наличием метаболического синдрома, показывая положительную корреляцию, даже когда ТТГ находится в пределах нормы. В недавнем исследовании с участием 2760 молодых эутиреоидных женщин у субъектов с высоким нормальным уровнем ТТГ (2,6-4,5 мМЕ / л) был более высокий уровень метаболического синдрома, чем у пациентов с низким уровнем ТТГ (0,3-2,5 мМЕ / л) (202).
Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, представляет ли взаимосвязь между ТТГ и ИМТ причинно-следственную связь (умеренная недостаточность щитовидной железы, приводящая к ожирению) или просто адаптивные изменения (физиологические или патологические) к новому гомеостатическому состоянию повышенной массы тела.
Существуют противоречивые результаты различных исследований, которые пытались прояснить эту дилемму
Исследование, опубликованное Marzullo et al. поддерживает идею о том, что ожирение увеличивает предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы, поскольку в их группе лиц с ожирением они обнаружили более высокие уровни положительных антител к тироидпероксидазе, чем в контрольной группе (203). Этот результат не наблюдался в других поперечных исследованиях, в которых участвовали люди с морбидным ожирением (ИМТ> 40 кг / м2). Они фактически заметили, что, по сравнению с контрольной группой, субъекты с болезненным ожирением с более высоким уровнем ТТГ (вызывающим субклинический гипотиреоз или нет), но с более низким уровнем положительных антител к щитовидной железе, чем контрольные люди (200, 201, 204). Как и в этих двух исследованиях, наблюдения за данными обзора NHANES III не показали различий в положительности антител к щитовидной железе среди лиц с патологическим ожирением и населения в целом (205).
Кроме того, в популяционных исследованиях более высокие уровни T3, FT3, T4 и TSH наблюдаются у лиц с ожирением, вероятно, в результате сброса их центрального тиреостата на более высокий уровень (201). Также рассматривалась идея о том, что изменения этих тестов функции щитовидной железы (TFT) могут отражать состояние резистентности к гормонам щитовидной железы. Это подтверждается наблюдением за снижением рецепторов тироидных гормонов в циркулирующих мононуклеарных клетках у лиц с ожирением (206) и снижением отрицательной обратной связи между ТТГ и периферическими уровнями Т3. Накопление жира увеличивается параллельно с уровнями ТТГ и FT3 независимо от чувствительности к инсулину и других метаболических параметров. Также была описана положительная связь между соотношением FT3 и FT4, ИМТ и окружностью талии (207). Эти данные могут быть результатом высокой конверсии Т4 в Т3 из-за повышенной активности дейодиназы в жировой ткани как компенсаторного механизма увеличения расхода энергии (198). С другой стороны, во время гипокалорийной диеты уровень Т3 в сыворотке крови значительно снижается, вызывая изменения в сердечно-сосудистой системе, подобные тем, которые наблюдаются при гипотиреозе, что позволяет предположить, что снижение уровня Т3 может быть адаптивной реакцией на сохранение энергии (208, 209). Это адаптивное снижение уровня Т3 может быть частично опосредовано падением уровня лептина, которое сопровождает потерю веса, поскольку его можно обратить вспять введением лептина (210). Подкожный и висцеральный жир показал снижение экспрессии генов щитовидной железы у субъектов с ожирением, особенно экспрессии гена рецептора ТТГ. Эти изменения были отменены значительной потерей веса (211). Индекс массы тела напрямую связан с объемом щитовидной железы и частотой образования узлов. Эта связь, по-видимому, находится в положительной корреляции со степенью инсулинорезистентности, как было показано в нескольких исследованиях (199, 212, 213).
При ожирении увеличивается не только частота доброкачественных аномалий щитовидной железы, но и более высокая частота злокачественных новообразований (214, 215). Опять же, гиперинсулинемия является общим знаменателем, обнаруженным в большинстве исследований, связывающих ожирение с повышением заболеваемости раком щитовидной железы (216, 217). Неудивительно, что особенно высокий процент массы висцерального жира имеет более сильную связь с раком щитовидной железы, поскольку НДС очень метаболически активен и связан с повышенным ИР. В недавнем исследовании окружность шеи как показатель ожирения верхней части тела имела положительную корреляцию с размером опухоли рака щитовидной железы и метастазами в лимфатические узлы (218). Синтетические гормоны щитовидной железы, а также различные другие препараты гормонов щитовидной железы использовались в качестве дополнительных мер, чтобы вызвать или облегчить потерю веса. В систематическом обзоре, проведенном Kaptein и др. (219), было выявлено 14 рандомизированных контролируемых испытаний и проспективных наблюдательных исследований, описывающих эффекты терапии Т3 и Т4 по сравнению с плацебо у субъектов с эутиреоидным ожирением во время калорийной депривации. В большинстве этих исследований была небольшая выборка — от 5 до 12 пролеченных пациентов.
Лечение гормонами щитовидной железы приводило к субклиническому гипертиреозу у большинства пациентов, и в исследованиях не наблюдалось стойкого влияния на потерю веса. Поскольку действие гормона щитовидной железы варьируется в зависимости от активированного рецептора, были разработаны селективные агонисты рецепторов щитовидной железы. Короче говоря, гормоны щитовидной железы проявляют свое действие через два основных рецептора: тироидный рецептор альфа (TRA), который в основном опосредует эффекты Т4 в костях, скелетные мышцы, мозг и сердце, а также бета-рецептор тироидного рецептора (TRB), который регулирует секрецию TRH / TSH и метаболические эффекты T3 в печени, такие как снижение липидов. Жировая ткань экспрессирует оба TR (220). Селективные агонисты TRB являются многообещающими препаратами для лечения дислипидемии и ожирения без токсического воздействия аналогов гормонов щитовидной железы на кости или сердце у эутиреоидных пациентов. Это было проверено в исследованиях на животных, но пока нет клинических испытаний на людях (221-223).
ВЫВОДЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Как обсуждалось в предыдущих разделах, можно выявить несколько эндокринных изменений, связанных с ожирением. В большинстве случаев эти изменения обратимы с потерей веса и, следовательно, являются следствием ожирения. Акцент был сфокусирован на осях гормонов гипоталамуса и гипофиза и возможности того, что некоторые «субклинические» изменения в этих осях могут быть причиной ожирения. На данном этапе эта гипотеза требует дальнейшей проверки. Верно то, что взаимодействие между жировой тканью и телом намного сложнее, чем когда-то предполагалось, и будущее, безусловно, предоставит более убедительные данные о точных механизмах этих взаимодействий и их вкладе в развитие и / или поддержание ожирение. Известно, что определенные эндокринные синдромы приводят к ожирению. С точки зрения практикующего врача важно помнить об этих синдромах и проявлять подозрительность, если у пациента с ожирением проявляются одна или несколько клинических особенностей, наблюдаемых при этих расстройствах. Гипотиреоз — распространенная клиническая проблема, которая, конечно же, может возникать у пациентов с ожирением и может способствовать появлению таких симптомов, как усталость и неспособность сосредоточиться. Гипотиреоз недостаточно диагностируется у населения в целом, особенно у пациентов с ожирением. Регулярный скрининг пациентов с ожирением с помощью чувствительного анализа ТТГ и свободного Т4 является целесообразным, хотя конкретных рекомендаций по этому поводу нет. Синдром Кушинга часто включается в дифференциальный диагноз ожирения, и пациенты с абдоминальным ожирением имеют много общих черт с пациентами с подлинным синдромом Кушинга. Однако синдром Кушинга из-за чрезмерного количества эндогенных кортикостероидов встречается редко. Тем не менее, если есть разумные основания полагать, что он может присутствовать, пациента следует обследовать.
Следует сосредоточить внимание на симптомах и признаках, более специфичных для болезни Кушинга, таких как слабость проксимальных мышц, фиолетовые стрии, тонкая и ушибленная кожа, гипокалиемия и остеопения. Гипогонадизм и дефицит гормона роста связаны с абдоминальным ожирением. Последнее обычно подозревается при хирургическом вмешательстве или заболевании гипоталамус-гипофизарной оси, первое очень распространено, и его следует учитывать у мужчин с другими симптомами или признаками, указывающими на дефицит андрогенов. Лечение этих двух состояний может прямо или косвенно (за счет улучшения физической формы, мышечной силы и выносливости) привести к потере веса, улучшению метаболического профиля и повышению плотности костей, но обычно предназначено для тех, у кого есть истинный дефицит, но не с низко-нормальным уровнем.
ЛИТЕРАТУРА
- Schulz TJ, Tseng YH 2013 Brown adipose tissue: development, metabolism and beyond. Biochem J 453:167-178
- Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM 1994 Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425-432
- Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ, Lakey ND, Culpepper J, Moore KJ, Breitbart RE, Duyk GM, Tepper RI, Morgenstern JP 1996 Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 84:491-495
- Friedman JM, Halaas JL 1998 Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395:763-770
- Vong L, Ye C, Yang Z, Choi B, Chua S, Jr., Lowell BB 2011 Leptin action on GABAergic neurons prevents obesity and reduces inhibitory tone to POMC neurons. Neuron 71:142-154
- Cooper JA, Polonsky KS, Schoeller DA 2009 Serum leptin levels in obese males during over- and underfeeding. Obesity (Silver Spring) 17:2149-2154
- Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML 2007 The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev 8:21-34
- Ogier V, Ziegler O, Mejean L, Nicolas JP, Stricker-Krongrad A 2002 Obesity is associated with decreasing levels of the circulating soluble leptin receptor in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 26:496-503
- Elmquist JK, Elias CF, Saper CB 1999 From lesions to leptin: hypothalamic control of food intake and body weight. Neuron 22:221-232
- Holm JC, Gamborg M, Ward LC, Gammeltoft S, Kaas-Ibsen K, Heitmann BL, Sorensen TI 2011 Tracking of leptin, soluble leptin receptor, and the free leptin index during weight loss and regain in children. Obes Facts 4:461-468
- Levin BE, Dunn-Meynell AA, Banks WA 2004 Obesity-prone rats have normal blood-brain barrier transport but defective central leptin signaling before obesity onset. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286:R143-150
- Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, Lynn RB, Zhang PL, Sinha MK, Considine RV 1996 Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 348:159-161
- El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjorbaek C, Flier JS 2000 Two defects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induced obesity. J Clin Invest 105:1827-1832.
- Rhee SD, Sung YY, Lee YS, Kim JY, Jung WH, Kim MJ, Lee MS, Lee MK, Yang SD, Cheon HG 2011 Obesity of TallyHO/JngJ mouse is due to increased food intake with early development of leptin resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 119:243-251
- de Lartigue G, Barbier de la Serre C, Espero E, Lee J, Raybould HE 2011 Diet-induced obesity leads to the development of leptin resistance in vagal afferent neurons. Am J Physiol Endocrinol Metab 301:E187-195
- Sirotkin AV, Mlyncek M, Makarevich AV, Florkovicova I, Hetenyi L 2008 Leptin affects proliferation-, apoptosis- and protein kinase A-related peptides in human ovarian granulosa cells. Physiol Res 57:437-442
- Paz-Filho G, Mastronardi C, Wong ML, Licinio J 2012 Leptin therapy, insulin sensitivity, and glucose homeostasis. Indian J Endocrinol Metab 16:S549-555
- Ahima RS, Flier JS 2000 Leptin. Annu Rev Physiol 62:413-437
- Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK 2000 Leptin regulation of neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol 21:263-307
- Hausman GJ, Barb CR, Lents CA 2012 Leptin and reproductive function. Biochimie 94:2075-2081
- Tessier DR, Ferraro ZM, Gruslin A 2013 Role of leptin in pregnancy: consequences of maternal obesity. Placenta 34:205-211
- Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K 2006 Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 116:1784-1792
- Kantartzis K, Fritsche A, Tschritter O, Thamer C, Haap M, Schafer S, Stumvoll M, Haring HU, Stefan N 2005 The association between plasma adiponectin and insulin sensitivity in humans depends on obesity. Obes Res 13:1683-1691
- Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, Carr DB, Sinha MK, Boyko EJ, Retzlaff BM, Knopp RH, Brunzell JD, Kahn SE 2003 Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia 46:459-469
- Sattar N, Wannamethee G, Sarwar N, Tchernova J, Cherry L, Wallace AM, Danesh J, Whincup PH 2006 Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Circulation 114:623-629
- Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY, Chuang LM 2001 Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 86:3815-3819
- Goldstein BJ, Scalia R 2004 Adiponectin: A novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab 89:2563-2568
- Wilk S, Jenke A, Stehr J, Yang CA, Bauer S, Goldner K, Kotsch K, Volk HD, Poller W, Schultheiss HP, Skurk C, Scheibenbogen C 2013 Adiponectin modulates NK-cell function. Eur J Immunol 43:1024-1033
- Wilk S, Scheibenbogen C, Bauer S, Jenke A, Rother M, Guerreiro M, Kudernatsch R, Goerner N, Poller W, Elligsen-Merkel D, Utku N, Magrane J, Volk HD, Skurk C 2011 Adiponectin is a negative regulator of antigen-activated T cells. Eur J Immunol 41:2323-2332
- Karbowska J, Kochan Z 2006 Role of adiponectin in the regulation of carbohydrate and lipid metabolism. J Physiol Pharmacol 57 Suppl 6:103-113
- Fenton JI, Birmingham JM, Hursting SD, Hord NG 2008 Adiponectin blocks multiple signaling cascades associated with leptin-induced cell proliferation in Apc Min/+ colon epithelial cells. Int J Cancer 122:2437-2445
- Mantzoros C, Petridou E, Dessypris N, Chavelas C, Dalamaga M, Alexe DM, Papadiamantis Y, Markopoulos C, Spanos E, Chrousos G, Trichopoulos D 2004 Adiponectin and breast cancer risk. J Clin Endocrinol Metab 89:1102-1107
- Ishikawa M, Kitayama J, Kazama S, Hiramatsu T, Hatano K, Nagawa H 2005 Plasma adiponectin and gastric cancer. Clin Cancer Res 11:466-472
- Abdul-Ghafar J, Oh SS, Park SM, Wairagu P, Lee SN, Jeong Y, Eom M, Yong SJ, Jung SH 2013 Expression of adiponectin receptor 1 is indicative of favorable prognosis in non-small cell lung carcinoma. Tohoku J Exp Med 229:153-162
- Michalakis K, Williams CJ, Mitsiades N, Blakeman J, Balafouta-Tselenis S, Giannopoulos A, Mantzoros CS 2007 Serum adiponectin concentrations and tissue expression of adiponectin receptors are reduced in patients with prostate cancer: a case control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16:308-313
- Bozaoglu K, Curran JE, Stocker CJ, Zaibi MS, Segal D, Konstantopoulos N, Morrison S, Carless M, Dyer TD, Cole SA, Goring HH, Moses EK, Walder K, Cawthorne MA, Blangero J, Jowett JB 2010 Chemerin, a novel adipokine in the regulation of angiogenesis. J Clin Endocrinol Metab 95:2476-2485
- Fatima SS, Rehman R, Baig M, Khan TA 2014 New roles of the multidimensional adipokine: chemerin. Peptides 62:15-20
- Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pray J, Wu HB, Hansen BC, Shuldiner AR, Fried SK, McLenithan JC, Gong DW 2006 Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab 290:E1253-1261
- Watanabe T, Watanabe-Kominato K, Takahashi Y, Kojima M, Watanabe R 2017 Adipose Tissue-Derived Omentin-1 Function and Regulation. Compr Physiol 7:765-781
- Zhou JY, Chan L, Zhou SW 2014 Omentin: linking metabolic syndrome and cardiovascular disease. Curr Vasc Pharmacol 12:136-143
- Okuno M, Caraveo VE, Goodman DS, Blaner WS 1995 Regulation of adipocyte gene expression by retinoic acid and hormones: effects on the gene encoding cellular retinol-binding protein. J Lipid Res 36:137-147
- Janke J, Engeli S, Boschmann M, Adams F, Bohnke J, Luft FC, Sharma AM, Jordan J 2006 Retinol-binding protein 4 in human obesity. Diabetes 55:2805-2810
- Haider DG, Schindler K, Prager G, Bohdjalian A, Luger A, Wolzt M, Ludvik B 2007 Serum retinol-binding protein 4 is reduced after weight loss in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 92:1168-1171
- Christou GA, Tselepis AD, Kiortsis DN 2012 The metabolic role of retinol binding protein 4: an update. Horm Metab Res 44:6-14
- Bluher M 2012 Vaspin in obesity and diabetes: pathophysiological and clinical significance. Endocrine 41:176-182
- Kralisch S, Fasshauer M 2013 Adipocyte fatty acid binding protein: a novel adipokine involved in the pathogenesis of metabolic and vascular disease? Diabetologia 56:10-21
- Horakova D, Pastucha D, Stejskal D, Kollarova H, Azeem K, Janout V 2011 Adipocyte fatty acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin resistance development. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 155:355-359
- Cianflone K, Xia Z, Chen LY 2003 Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodents. Biochimica et biophysica acta 1609:127-143
- Munkonda MN, Lapointe M, Miegueu P, Roy C, Gauvreau D, Richard D, Cianflone K 2012 Recombinant acylation stimulating protein administration to C3-/- mice increases insulin resistance via adipocyte inflammatory mechanisms. PLoS One 7:e46883
- Karlsson C, Lindell K, Ottosson M, Sjostrom L, Carlsson B, Carlsson LM 1998 Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 83:3925-3929
- Gupte M, Thatcher SE, Boustany-Kari CM, Shoemaker R, Yiannikouris F, Zhang X, Karounos M, Cassis LA 2012 Angiotensin converting enzyme 2 contributes to sex differences in the development of obesity hypertension in C57BL/6 mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:1392-1399
- Gupte M, Boustany-Kari CM, Bharadwaj K, Police S, Thatcher S, Gong MC, English VL, Cassis LA 2008 ACE2 is expressed in mouse adipocytes and regulated by a high-fat diet. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295:R781-788
- Shimomura I, Funahashi T, Takahashi M, Maeda K, Kotani K, Nakamura T, Yamashita S, Miura M, Fukuda Y, Takemura K, Tokunaga K, Matsuzawa Y 1996 Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat: possible contributor to vascular disease in obesity. Nat Med 2:800-803
- Kalea AZ, Batlle D 2010 Apelin and ACE2 in cardiovascular disease. Curr Opin Investig Drugs 11:273-282
- Ortega-Molina A, Efeyan A, Lopez-Guadamillas E, Munoz-Martin M, Gomez-Lopez G, Canamero M, Mulero F, Pastor J, Martinez S, Romanos E, Mar Gonzalez-Barroso M, Rial E, Valverde AM, Bischoff JR, Serrano M 2012 Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab 15:382-394
- Maslowska M, Vu H, Phelis S, Sniderman AD, Rhode BM, Blank D, Cianflone K 1999 Plasma acylation stimulating protein, adipsin and lipids in non-obese and obese populations. Eur J Clin Invest 29:679-686
- Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS 1998 Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 83:847-850
- Stith RD, Luo J 1994 Endocrine and carbohydrate responses to interleukin-6 in vivo. Circ Shock 44:210-215
- Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, Rudling M, Carlsten H, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO 2002 Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med 8:75-79
- Sadagurski M, Norquay L, Farhang J, D’Aquino K, Copps K, White MF 2010 Human IL6 enhances leptin action in mice. Diabetologia 53:525-535
- Matos MF, Lourenco DM, Orikaza CM, Gouveia CP, Morelli VM 2013 Abdominal obesity and the risk of venous thromboembolism among women: a potential role of interleukin-6. Metab Syndr Relat Disord 11:29-34
- Pasquali R 2006 Obesity and androgens: facts and perspectives. Fertility and sterility 85:1319-1340
- Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM, Task Force ES 2010 Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 95:2536-2559
- Corona G, Rastrelli G, Morelli A, Vignozzi L, Mannucci E, Maggi M 2011 Hypogonadism and metabolic syndrome. J Endocrinol Invest 34:557-567
- Hofstra J, Loves S, van Wageningen B, Ruinemans-Koerts J, Jansen I, de Boer H 2008 High prevalence of hypogonadotropic hypogonadism in men referred for obesity treatment. Neth J Med 66:103-109
- Saboor Aftab SA, Kumar S, Barber TM 2013 The role of obesity and type 2 diabetes mellitus in the development of male obesity-associated secondary hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf) 78:330-337
- Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A 2004 Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol 25:4-7
- Luboshitzky R, Lavie L, Shen-Orr Z, Herer P 2005 Altered luteinizing hormone and testosterone secretion in middle-aged obese men with obstructive sleep apnea. Obes Res 13:780-786
- Hammoud AO, Carrell DT, Gibson M, Peterson CM, Meikle AW 2012 Updates on the relation of weight excess and reproductive function in men: sleep apnea as a new area of interest. Asian J Androl 14:77-81
- Wagner IV, Kloting N, Atanassova N, Savchuk I, Sprote C, Kiess W, Soder O, Svechnikov K 2016 Prepubertal onset of obesity negatively impacts on testicular steroidogenesis in rats. Mol Cell Endocrinol 437:154-162
- Marin P, Holmang S, Jonsson L, Sjostrom L, Kvist H, Holm G, Lindstedt G, Bjorntorp P 1992 The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int J Obes Relat Metab Disord 16:991-997
- Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, Gianfrilli D, Bonifacio V, Isidori A, Lenzi A, Fabbri A 2005 Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 63:280-293
- Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, Jones TH 2006 Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 154:899-906
- Strain GW, Zumoff B, Miller LK, Rosner W, Levit C, Kalin M, Herschopf RJ, Rosenfeld RS 1988 Effect of massive weight loss on hypothalamic-pituitary-gonadal function in obese men. J Clin Endocrinol Metab 66:1019-1023
- Belanger C, Luu-The V, Dupont P, Tchernof A 2002 Adipose tissue intracrinology: potential importance of local androgen/estrogen metabolism in the regulation of adiposity. Horm Metab Res 34:737-745
- Mammi C, Calanchini M, Antelmi A, Cinti F, Rosano GM, Lenzi A, Caprio M, Fabbri A 2012 Androgens and adipose tissue in males: a complex and reciprocal interplay. International journal of endocrinology 2012:789653
- Corona G, Rastrelli G, Monami M, Saad F, Luconi M, Lucchese M, Facchiano E, Sforza A, Forti G, Mannucci E, Maggi M 2013 Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 168:829-843
- Hammoud A, Gibson M, Hunt SC, Adams TD, Carrell DT, Kolotkin RL, Meikle AW 2009 Effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery on the sex steroids and quality of life in obese men. J Clin Endocrinol Metab 94:1329-1332
- Tchernof A, Labrie F, Belanger A, Despres JP 1996 Obesity and metabolic complications: contribution of dehydroepiandrosterone and other steroid hormones. J Endocrinol 150 Suppl:S155-164
- Segall-Gutierrez P, Du J, Niu C, Ge M, Tilley I, Mizraji K, Stanczyk FZ 2012 Effect of subcutaneous depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA-SC) on serum androgen markers in normal-weight, obese, and extremely obese women. Contraception 86:739-745
- Legro RS, Schlaff WD, Diamond MP, Coutifaris C, Casson PR, Brzyski RG, Christman GM, Trussell JC, Krawetz SA, Snyder PJ, Ohl D, Carson SA, Steinkampf MP, Carr BR, McGovern PG, Cataldo NA, Gosman GG, Nestler JE, Myers ER, Santoro N, Eisenberg E, Zhang M, Zhang H, Reproductive Medicine N 2010 Total testosterone assays in women with polycystic ovary syndrome: precision and correlation with hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 95:5305-5313
- Elks CE, Perry JR, Sulem P, Chasman DI, Franceschini N, He C, Lunetta KL, Visser JA, Byrne EM, Cousminer DL, Gudbjartsson DF, Esko T, Feenstra B, Hottenga JJ, Koller DL, Kutalik Z, Lin P, Mangino M, Marongiu M, McArdle PF, Smith AV, Stolk L, van Wingerden SH, Zhao JH, Albrecht E, Corre T, Ingelsson E, Hayward C, Magnusson PK, Smith EN, Ulivi S, Warrington NM, Zgaga L, Alavere H, Amin N, Aspelund T, Bandinelli S, Barroso I, Berenson GS, Bergmann S, Blackburn H, Boerwinkle E, Buring JE, Busonero F, Campbell H, Chanock SJ, Chen W, Cornelis MC, Couper D, Coviello AD, d’Adamo P, de Faire U, de Geus EJ, Deloukas P, Doring A, Smith GD, Easton DF, Eiriksdottir G, Emilsson V, Eriksson J, Ferrucci L, Folsom AR, Foroud T, Garcia M, Gasparini P, Geller F, Gieger C, Consortium G, Gudnason V, Hall P, Hankinson SE, Ferreli L, Heath AC, Hernandez DG, Hofman A, Hu FB, Illig T, Jarvelin MR, Johnson AD, Karasik D, Khaw KT, Kiel DP, Kilpelainen TO, Kolcic I, Kraft P, Launer LJ, Laven JS, Li S, Liu J, Levy D, Martin NG, McArdle WL, Melbye M, Mooser V, Murray JC, Murray SS, Nalls MA, Navarro P, Nelis M, Ness AR, Northstone K, Oostra BA, Peacock M, Palmer LJ, Palotie A, Pare G, Parker AN, Pedersen NL, Peltonen L, Pennell CE, Pharoah P, Polasek O, Plump AS, Pouta A, Porcu E, Rafnar T, Rice JP, Ring SM, Rivadeneira F, Rudan I, Sala C, Salomaa V, Sanna S, Schlessinger D, Schork NJ, Scuteri A, Segre AV, Shuldiner AR, Soranzo N, Sovio U, Srinivasan SR, Strachan DP, Tammesoo ML, Tikkanen E, Toniolo D, Tsui K, Tryggvadottir L, Tyrer J, Uda M, van Dam RM, van Meurs JB, Vollenweider P, Waeber G, Wareham NJ, Waterworth DM, Weedon MN, Wichmann HE, Willemsen G, Wilson JF, Wright AF, Young L, Zhai G, Zhuang WV, Bierut LJ, Boomsma DI, Boyd HA, Crisponi L, Demerath EW, van Duijn CM, Econs MJ, Harris TB, Hunter DJ, Loos RJ, Metspalu A, Montgomery GW, Ridker PM, Spector TD, Streeten EA, Stefansson K, Thorsteinsdottir U, Uitterlinden AG, Widen E, Murabito JM, Ong KK, Murray A 2010 Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. Nat Genet 42:1077-1085
- Herman-Giddens ME 2006 Recent data on pubertal milestones in United States children: the secular trend toward earlier development. Int J Androl 29:241-246; discussion 286-290
- Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP 2003 The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocrine reviews 24:668-693
- Mumby HS, Elks CE, Li S, Sharp SJ, Khaw KT, Luben RN, Wareham NJ, Loos RJ, Ong KK 2011 Mendelian Randomisation Study of Childhood BMI and Early Menarche. J Obes 2011:180729
- Fernandez-Rhodes L, Demerath EW, Cousminer DL, Tao R, Dreyfus JG, Esko T, Smith AV, Gudnason V, Harris TB, Launer L, McArdle PF, Yerges-Armstrong LM, Elks CE, Strachan DP, Kutalik Z, Vollenweider P, Feenstra B, Boyd HA, Metspalu A, Mihailov E, Broer L, Zillikens MC, Oostra B, van Duijn CM, Lunetta KL, Perry JR, Murray A, Koller DL, Lai D, Corre T, Toniolo D, Albrecht E, Stockl D, Grallert H, Gieger C, Hayward C, Polasek O, Rudan I, Wilson JF, He C, Kraft P, Hu FB, Hunter DJ, Hottenga JJ, Willemsen G, Boomsma DI, Byrne EM, Martin NG, Montgomery GW, Warrington NM, Pennell CE, Stolk L, Visser JA, Hofman A, Uitterlinden AG, Rivadeneira F, Lin P, Fisher SL, Bierut LJ, Crisponi L, Porcu E, Mangino M, Zhai G, Spector TD, Buring JE, Rose LM, Ridker PM, Poole C, Hirschhorn JN, Murabito JM, Chasman DI, Widen E, North KE, Ong KK, Franceschini N 2013 Association of adiposity genetic variants with menarche timing in 92,105 women of European descent. Am J Epidemiol 178:451-460
- Pierce MB, Leon DA 2005 Age at menarche and adult BMI in the Aberdeen children of the 1950s cohort study. Am J Clin Nutr 82:733-739
- He C, Zhang C, Hunter DJ, Hankinson SE, Buck Louis GM, Hediger ML, Hu FB 2010 Age at menarche and risk of type 2 diabetes: results from 2 large prospective cohort studies. Am J Epidemiol 171:334-344
- Stockl D, Doring A, Peters A, Thorand B, Heier M, Huth C, Stockl H, Rathmann W, Kowall B, Meisinger C 2012 Age at menarche is associated with prediabetes and diabetes in women (aged 32-81 years) from the general population: the KORA F4 Study. Diabetologia 55:681-688
- Elks CE, Ong KK, Scott RA, van der Schouw YT, Brand JS, Wark PA, Amiano P, Balkau B, Barricarte A, Boeing H, Fonseca-Nunes A, Franks PW, Grioni S, Halkjaer J, Kaaks R, Key TJ, Khaw KT, Mattiello A, Nilsson PM, Overvad K, Palli D, Quiros JR, Rinaldi S, Rolandsson O, Romieu I, Sacerdote C, Sanchez MJ, Spijkerman AM, Tjonneland A, Tormo MJ, Tumino R, van der AD, Forouhi NG, Sharp SJ, Langenberg C, Riboli E, Wareham NJ, InterAct C 2013 Age at menarche and type 2 diabetes risk: the EPIC-InterAct study. Diabetes Care 36:3526-3534
- Prentice P, Viner RM 2013 Pubertal timing and adult obesity and cardiometabolic risk in women and men: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes (Lond) 37:1036-1043
- Canoy D, Beral V, Balkwill A, Wright FL, Kroll ME, Reeves GK, Green J, Cairns BJ, Million Women Study C 2015 Age at menarche and risks of coronary heart and other vascular diseases in a large UK cohort. Circulation 131:237-244
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast C 2012 Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol 13:1141-1151
- Charalampopoulos D, McLoughlin A, Elks CE, Ong KK 2014 Age at menarche and risks of all-cause and cardiovascular death: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 180:29-40
- Bleil ME, Appelhans BM, Adler NE, Gregorich SE, Sternfeld B, Cedars MI 2012 Pubertal timing, androgens, and obesity phenotypes in women at midlife. J Clin Endocrinol Metab 97:E1948-1952
- Terasawa E 1998 Cellular mechanism of pulsatile LHRH release. Gen Comp Endocrinol 112:283-295
- Tartaglia LA 1997 The leptin receptor. J Biol Chem 272:6093-6096
- Farooqi IS 2002 Leptin and the onset of puberty: insights from rodent and human genetics. Semin Reprod Med 20:139-144
- Welt CK, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, Karalis A, Mantzoros CS 2004 Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 351:987-997
- Hameed S, Dhillo WS 2010 Biology of kisspeptins. Front Horm Res 39:25-36
101. George JT, Millar RP, Anderson RA 2010 Hypothesis: kisspeptin mediates male hypogonadism in obesity and type 2 diabetes. Neuroendocrinology 91:302-307
102. Spicer LJ, Francisco CC 1997 The adipose obese gene product, leptin: evidence of a direct inhibitory role in ovarian function. Endocrinology 138:3374-3379
103. Caprio M, Isidori AM, Carta AR, Moretti C, Dufau ML, Fabbri A 1999 Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells. Endocrinology 140:4939-4947
104. Ghizzoni L, Barreca A, Mastorakos G, Furlini M, Vottero A, Ferrari B, Chrousos GP, Bernasconi S 2001 Leptin inhibits steroid biosynthesis by human granulosa-lutein cells. Horm Metab Res 33:323-328
105. Ma X, Hayes E, Prizant H, Srivastava RK, Hammes SR, Sen A 2016 Leptin-Induced CART (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript) Is a Novel Intraovarian Mediator of Obesity-Related Infertility in Females. Endocrinology 157:1248-1257
106. Gregoraszczuk EL, Rak A 2015 Superactive human leptin antagonist reverses leptin-induced excessive progesterone and testosterone secretion in porcine ovarian follicles by blocking leptin receptors. J Physiol Pharmacol 66:39-46
107. Rizk NM, Sharif E 2015 Leptin as well as Free Leptin Receptor Is Associated with Polycystic Ovary Syndrome in Young Women. International journal of endocrinology 2015:927805
108. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R 2011 Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol 7:219-231
109. DeUgarte CM, Bartolucci AA, Azziz R 2005 Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertility and sterility 83:1454-1460
110. Wells JC 2007 Sexual dimorphism of body composition. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21:415-430
111. Goodpaster BH, Krishnaswami S, Harris TB, Katsiaras A, Kritchevsky SB, Simonsick EM, Nevitt M, Holvoet P, Newman AB 2005 Obesity, regional body fat distribution, and the metabolic syndrome in older men and women. Arch Intern Med 165:777-783
112. Borruel S, Fernandez-Duran E, Alpanes M, Marti D, Alvarez-Blasco F, Luque-Ramirez M, Escobar-Morreale HF 2013 Global adiposity and thickness of intraperitoneal and mesenteric adipose tissue depots are increased in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Endocrinol Metab 98:1254-1263
113. Martinez-Garcia MA, Montes-Nieto R, Fernandez-Duran E, Insenser M, Luque-Ramirez M, Escobar-Morreale HF 2013 Evidence for masculinization of adipokine gene expression in visceral and subcutaneous adipose tissue of obese women with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Endocrinol Metab 98:E388-396
114. Rojas J, Chavez M, Olivar L, Rojas M, Morillo J, Mejias J, Calvo M, Bermudez V 2014 Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and obesity: navigating the pathophysiologic labyrinth. Int J Reprod Med 2014:719050
115. Tziomalos K, Katsikis I, Papadakis E, Kandaraki EA, Macut D, Panidis D 2013 Comparison of markers of insulin resistance and circulating androgens between women with polycystic ovary syndrome and women with metabolic syndrome. Hum Reprod 28:785-793
116. Dignam WJ, Parlow AF, Daane TA 1969 Serum FSH and LH measurements in the evaluation of menstrual disorders. Am J Obstet Gynecol 105:679-695
117. Kopelman PG, Pilkington TR, White N, Jeffcoate SL 1980 Abnormal sex steroid secretion and binding in massively obese women. Clin Endocrinol (Oxf) 12:363-369
118. Blank SK, McCartney CR, Marshall JC 2006 The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 12:351-361
119. Al-Nozha O, Habib F, Mojaddidi M, El-Bab MF 2013 Body weight reduction and metformin: Roles in polycystic ovary syndrome. Pathophysiology 20:131-137
120. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address Aao, Practice Committee of the American Society for Reproductive M 2017 Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline. Fertility and sterility 108:426-441
121. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH 2012 Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev:CD003053
122. Legro RS 2016 Ovulation induction in polycystic ovary syndrome: Current options. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 37:152-159
123. Schneider G, Kirschner MA, Berkowitz R, Ertel NH 1979 Increased estrogen production in obese men. J Clin Endocrinol Metab 48:633-638
124. Tchernof A, Despres JP, Dupont A, Belanger A, Nadeau A, Prud’homme D, Moorjani S, Lupien PJ, Labrie F 1995 Relation of steroid hormones to glucose tolerance and plasma insulin levels in men. Importance of visceral adipose tissue. Diabetes Care 18:292-299
125. Ribas V, Nguyen MT, Henstridge DC, Nguyen AK, Beaven SW, Watt MJ, Hevener AL 2010 Impaired oxidative metabolism and inflammation are associated with insulin resistance in ERalpha-deficient mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 298:E304-319
126. Heine PA, Taylor JA, Iwamoto GA, Lubahn DB, Cooke PS 2000 Increased adipose tissue in male and female estrogen receptor-alpha knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A 97:12729-12734
127. Mauvais-Jarvis F, Clegg DJ, Hevener AL 2013 The role of estrogens in control of energy balance and glucose homeostasis. Endocrine reviews 34:309-338
128. McNelis JC, Olefsky JM 2014 Macrophages, immunity, and metabolic disease. Immunity 41:36-48
129. Chawla A, Nguyen KD, Goh YP 2011 Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease. Nat Rev Immunol 11:738-749
130. Tiano JP, Mauvais-Jarvis F 2012 Importance of oestrogen receptors to preserve functional beta-cell mass in diabetes. Nat Rev Endocrinol 8:342-351
131. Lundholm L, Zang H, Hirschberg AL, Gustafsson JA, Arner P, Dahlman-Wright K 2008 Key lipogenic gene expression can be decreased by estrogen in human adipose tissue. Fertility and sterility 90:44-48
132. Elbers JM, Giltay EJ, Teerlink T, Scheffer PG, Asscheman H, Seidell JC, Gooren LJ 2003 Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects. Clin Endocrinol (Oxf) 58:562-571
133. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Egan KM, Titus-Ernstoff L, Holmes MD, Bersch AJ, Holick CN, Hampton JM, Stampfer MJ, Willett WC, Newcomb PA 2009 Body mass index before and after breast cancer diagnosis: associations with all-cause, breast cancer, and cardiovascular disease mortality. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18:1403-1409
134. Patterson RE, Cadmus LA, Emond JA, Pierce JP 2010 Physical activity, diet, adiposity and female breast cancer prognosis: a review of the epidemiologic literature. Maturitas 66:5-15
135. Berryman DE, Glad CA, List EO, Johannsson G 2013 The GH/IGF-1 axis in obesity: pathophysiology and therapeutic considerations. Nat Rev Endocrinol 9:346-356
136. Moller N, Jorgensen JO 2009 Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocrine reviews 30:152-177
137. Giustina A, Veldhuis JD 1998 Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocrine reviews 19:717-797
138. Vahl N, Jorgensen JO, Skjaerbaek C, Veldhuis JD, Orskov H, Christiansen JS 1997 Abdominal adiposity rather than age and sex predicts mass and regularity of GH secretion in healthy adults. Am J Physiol 272:E1108-1116
139. Clasey JL, Weltman A, Patrie J, Weltman JY, Pezzoli S, Bouchard C, Thorner MO, Hartman ML 2001 Abdominal visceral fat and fasting insulin are important predictors of 24-hour GH release independent of age, gender, and other physiological factors. J Clin Endocrinol Metab 86:3845-3852
140. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Ho KK, Waters MJ, Johnson ML, Lizarralde G 1991 Dual defects in pulsatile growth hormone secretion and clearance subserve the hyposomatotropism of obesity in man. J Clin Endocrinol Metab 72:51-59
141. Vijayakumar A, Novosyadlyy R, Wu Y, Yakar S, LeRoith D 2010 Biological effects of growth hormone on carbohydrate and lipid metabolism. Growth Horm IGF Res 20:1-7
142. Newbern D, Freemark M 2011 Placental hormones and the control of maternal metabolism and fetal growth. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 18:409-416
143. Friedrich N, Thuesen B, Jorgensen T, Juul A, Spielhagen C, Wallaschofksi H, Linneberg A 2012 The association between IGF-I and insulin resistance: a general population study in Danish adults. Diabetes Care 35:768-773
144. Johannsson G, Bengtsson BA 1999 Growth hormone and the metabolic syndrome. J Endocrinol Invest 22:41-46
145. Xu L, Xu C, Yu C, Miao M, Zhang X, Zhu Z, Ding X, Li Y 2012 Association between serum growth hormone levels and nonalcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study. PLoS One 7:e44136
146. Kanaley JA, Weatherup-Dentes MM, Jaynes EB, Hartman ML 1999 Obesity attenuates the growth hormone response to exercise. J Clin Endocrinol Metab 84:3156-3161
147. Kelijman M, Frohman LA 1988 Enhanced growth hormone (GH) responsiveness to GH-releasing hormone after dietary manipulation in obese and nonobese subjects. J Clin Endocrinol Metab 66:489-494
148. Gram IT, Norat T, Rinaldi S, Dossus L, Lukanova A, Tehard B, Clavel-Chapelon F, van Gils CH, van Noord PA, Peeters PH, Bueno-de-Mesquita HB, Nagel G, Linseisen J, Lahmann PH, Boeing H, Palli D, Sacerdote C, Panico S, Tumino R, Sieri S, Dorronsoro M, Quiros JR, Navarro CA, Barricarte A, Tormo MJ, Gonzalez CA, Overvad K, Paaske Johnsen S, Olsen A, Tjonneland A, Travis R, Allen N, Bingham S, Khaw KT, Stattin P, Trichopoulou A, Kalapothaki V, Psaltopoulou T, Casagrande C, Riboli E, Kaaks R 2006 Body mass index, waist circumference and waist-hip ratio and serum levels of IGF-I and IGFBP-3 in European women. Int J Obes (Lond) 30:1623-1631
149. Lukanova A, Lundin E, Zeleniuch-Jacquotte A, Muti P, Mure A, Rinaldi S, Dossus L, Micheli A, Arslan A, Lenner P, Shore RE, Krogh V, Koenig KL, Riboli E, Berrino F, Hallmans G, Stattin P, Toniolo P, Kaaks R 2004 Body mass index, circulating levels of sex-steroid hormones, IGF-I and IGF-binding protein-3: a cross-sectional study in healthy women. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 150:161-171
150. Maccario M, Tassone F, Gauna C, Oleandri SE, Aimaretti G, Procopio M, Grottoli S, Pflaum CD, Strasburger CJ, Ghigo E 2001 Effects of short-term administration of low-dose rhGH on IGF-I levels in obesity and Cushing’s syndrome: indirect evaluation of sensitivity to GH. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 144:251-256
151. Maccario M, Tassone F, Gianotti L, Lanfranco F, Grottoli S, Arvat E, Muller EE, Ghigo E 2001 Effects of recombinant human insulin-like growth factor I administration on the growth hormone (gh) response to GH-releasing hormone in obesity. J Clin Endocrinol Metab 86:167-171
152. Gleeson HK, Lissett CA, Shalet SM 2005 Insulin-like growth factor-I response to a single bolus of growth hormone is increased in obesity. J Clin Endocrinol Metab 90:1061-1067
153. Cordido F, Garcia-Buela J, Sangiao-Alvarellos S, Martinez T, Vidal O 2010 The decreased growth hormone response to growth hormone releasing hormone in obesity is associated to cardiometabolic risk factors. Mediators Inflamm 2010:434562
154. Bondanelli M, Ambrosio MR, Margutti A, Franceschetti P, Zatelli MC, degli Uberti EC 2003 Activation of the somatotropic axis by testosterone in adult men: evidence for a role of hypothalamic growth hormone-releasing hormone. Neuroendocrinology 77:380-387
155. Veldhuis JD, Keenan DM, Mielke K, Miles JM, Bowers CY 2005 Testosterone supplementation in healthy older men drives GH and IGF-I secretion without potentiating peptidyl secretagogue efficacy. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 153:577-586
156. Utz AL, Yamamoto A, Sluss P, Breu J, Miller KK 2008 Androgens may mediate a relative preservation of IGF-I levels in overweight and obese women despite reduced growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 93:4033-4040
157. Parkinson C, Ryder WD, Trainer PJ, Sensus Acromegaly Study G 2001 The relationship between serum GH and serum IGF-I in acromegaly is gender-specific. J Clin Endocrinol Metab 86:5240-5244
158. Lee EJ, Kim KR, Lee HC, Cho JH, Nam MS, Nam SY, Song YD, Lim SK, Huh KB 1995 Acipimox potentiates growth hormone response to growth hormone-releasing hormone by decreasing serum free fatty acid levels in hyperthyroidism. Metabolism 44:1509-1512
159. Dieguez C, Carro E, Seoane LM, Garcia M, Camina JP, Senaris R, Popovic V, Casanueva FF 2000 Regulation of somatotroph cell function by the adipose tissue. Int J Obes Relat Metab Disord 24 Suppl 2:S100-103
160. Franco C, Brandberg J, Lonn L, Andersson B, Bengtsson BA, Johannsson G 2005 Growth hormone treatment reduces abdominal visceral fat in postmenopausal women with abdominal obesity: a 12-month placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 90:1466-1474
161. Albert SG, Mooradian AD 2004 Low-dose recombinant human growth hormone as adjuvant therapy to lifestyle modifications in the management of obesity. J Clin Endocrinol Metab 89:695-701
162. Mekala KC, Tritos NA 2009 Effects of recombinant human growth hormone therapy in obesity in adults: a meta analysis. J Clin Endocrinol Metab 94:130-137
163. Rasmussen MH 2010 Obesity, growth hormone and weight loss. Mol Cell Endocrinol 316:147-153
164. Bjorntorp P, Rosmond R 2000 Neuroendocrine abnormalities in visceral obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 24 Suppl 2:S80-85
165. Aldhahi W, Mun E, Goldfine AB 2004 Portal and peripheral cortisol levels in obese humans. Diabetologia 47:833-836
166. Stimson RH, Andersson J, Andrew R, Redhead DN, Karpe F, Hayes PC, Olsson T, Walker BR 2009 Cortisol release from adipose tissue by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in humans. Diabetes 58:46-53
167. Salehi M, Ferenczi A, Zumoff B 2005 Obesity and cortisol status. Horm Metab Res 37:193-197
168. Purnell JQ, Brandon DD, Isabelle LM, Loriaux DL, Samuels MH 2004 Association of 24-hour cortisol production rates, cortisol-binding globulin, and plasma-free cortisol levels with body composition, leptin levels, and aging in adult men and women. J Clin Endocrinol Metab 89:281-287
169. Abraham SB, Rubino D, Sinaii N, Ramsey S, Nieman LK 2013 Cortisol, obesity, and the metabolic syndrome: a cross-sectional study of obese subjects and review of the literature. Obesity (Silver Spring) 21:E105-117
170. Strain GW, Zumoff B, Strain JJ, Levin J, Fukushima DK 1980 Cortisol production in obesity. Metabolism 29:980-985.
171. Strain GW, Zumoff B, Kream J, Strain JJ, Levin J, Fukushima D 1982 Sex difference in the influence of obesity on the 24 hr mean plasma concentration of cortisol. Metabolism 31:209-212.
172. Purnell JQ, Kahn SE, Samuels MH, Brandon D, Loriaux DL, Brunzell JD 2009 Enhanced cortisol production rates, free cortisol, and 11beta-HSD-1 expression correlate with visceral fat and insulin resistance in men: effect of weight loss. Am J Physiol Endocrinol Metab 296:E351-357
173. Prodam F, Ricotti R, Agarla V, Parlamento S, Genoni G, Balossini C, Walker GE, Aimaretti G, Bona G, Bellone S 2013 High-end normal adrenocorticotropic hormone and cortisol levels are associated with specific cardiovascular risk factors in pediatric obesity: a cross-sectional study. BMC Med 11:44
174. Besemer F, Pereira AM, Smit JW 2011 Alcohol-induced Cushing syndrome. Hypercortisolism caused by alcohol abuse. Neth J Med 69:318-323
175. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A 1998 The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocrine reviews 19:647-672
176. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM 2008 The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:1526-1540
177. Stewart PM 1996 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase: implications for clinical medicine. Clin Endocrinol (Oxf) 44:493-499
178. Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM 1997 Does central obesity reflect «Cushing’s disease of the omentum»? Lancet 349:1210-1213.
179. Hirata A, Maeda N, Nakatsuji H, Hiuge-Shimizu A, Okada T, Funahashi T, Shimomura I 2012 Contribution of glucocorticoid-mineralocorticoid receptor pathway on the obesity-related adipocyte dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 419:182-187
180. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, Nakayama O, Makishima M, Matsuda M, Shimomura I 2004 Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 114:1752-1761
181. Hirata A, Maeda N, Hiuge A, Hibuse T, Fujita K, Okada T, Kihara S, Funahashi T, Shimomura I 2009 Blockade of mineralocorticoid receptor reverses adipocyte dysfunction and insulin resistance in obese mice. Cardiovasc Res 84:164-172
182. Guo C, Ricchiuti V, Lian BQ, Yao TM, Coutinho P, Romero JR, Li J, Williams GH, Adler GK 2008 Mineralocorticoid receptor blockade reverses obesity-related changes in expression of adiponectin, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, and proinflammatory adipokines. Circulation 117:2253-2261
183. Alfonso B, Araki T, Zumoff B 2013 Is there visceral adipose tissue (VAT) intracellular hypercortisolism in human obesity? Horm Metab Res 45:329-331
184. Rask E, Walker BR, Soderberg S, Livingstone DE, Eliasson M, Johnson O, Andrew R, Olsson T 2002 Tissue-specific changes in peripheral cortisol metabolism in obese women: increased adipose 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity. J Clin Endocrinol Metab 87:3330-3336
185. Walker BR, Andrew R 2006 Tissue production of cortisol by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and metabolic disease. Ann N Y Acad Sci 1083:165-184
186. Keenan DM, Roelfsema F, Carroll BJ, Iranmanesh A, Veldhuis JD 2009 Sex defines the age dependence of endogenous ACTH-cortisol dose responsiveness. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 297:R515-523
187. Kok P, Kok SW, Buijs MM, Westenberg JJ, Roelfsema F, Frolich M, Stokkel MP, Meinders AE, Pijl H 2004 Enhanced circadian ACTH release in obese premenopausal women: reversal by short-term acipimox treatment. Am J Physiol Endocrinol Metab 287:E848-856
188. Roelfsema F, Kok P, Frolich M, Pereira AM, Pijl H 2009 Disordered and increased adrenocorticotropin secretion with diminished adrenocorticotropin potency in obese in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 94:2991-2997
189. Roelfsema F, Pijl H, Keenan DM, Veldhuis JD 2012 Diminished adrenal sensitivity and ACTH efficacy in obese premenopausal women. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 167:633-642
190. van den Berg G, Frolich M, Veldhuis JD, Roelfsema F 1995 Combined amplification of the pulsatile and basal modes of adrenocorticotropin and cortisol secretion in patients with Cushing’s disease: evidence for decreased responsiveness of the adrenal glands. J Clin Endocrinol Metab 80:3750-3757
191. Pasquali R, Anconetani B, Chattat R, Biscotti M, Spinucci G, Casimirri F, Vicennati V, Carcello A, Labate AM 1996 Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and its relationship to the autonomic nervous system in women with visceral and subcutaneous obesity: effects of the corticotropin-releasing factor/arginine-vasopressin test and of stress. Metabolism 45:351-356
192. Jessop DS, Dallman MF, Fleming D, Lightman SL 2001 Resistance to glucocorticoid feedback in obesity. J Clin Endocrinol Metab 86:4109-4114
193. Caprio M, Feve B, Claes A, Viengchareun S, Lombes M, Zennaro MC 2007 Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid-induced adipogenesis. FASEB J 21:2185-2194
194. Pasquali R 2012 The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex hormones in chronic stress and obesity: pathophysiological and clinical aspects. Ann N Y Acad Sci 1264:20-35
195. Baid SK, Rubino D, Sinaii N, Ramsey S, Frank A, Nieman LK 2009 Specificity of screening tests for Cushing’s syndrome in an overweight and obese population. J Clin Endocrinol Metab 94:3857-3864
196. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bulow I, Perrild H, Ovesen L, Jorgensen T 2005 Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab 90:4019-4024
197. Asvold BO, Bjoro T, Vatten LJ 2009 Association of serum TSH with high body mass differs between smokers and never-smokers. J Clin Endocrinol Metab 94:5023-5027
198. Biondi B 2010 Thyroid and obesity: an intriguing relationship. J Clin Endocrinol Metab 95:3614-3617
199. Sousa PA, Vaisman M, Carneiro JR, Guimaraes L, Freitas H, Pinheiro MF, Liechocki S, Monteiro CM, Teixeira Pde F 2013 Prevalence of goiter and thyroid nodular disease in patients with class III obesity. Arq Bras Endocrinol Metabol 57:120-125
200. Rotondi M, Leporati P, La Manna A, Pirali B, Mondello T, Fonte R, Magri F, Chiovato L 2009 Raised serum TSH levels in patients with morbid obesity: is it enough to diagnose subclinical hypothyroidism? European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 160:403-408
201. Michalaki MA, Vagenakis AG, Leonardou AS, Argentou MN, Habeos IG, Makri MG, Psyrogiannis AI, Kalfarentzos FE, Kyriazopoulou VE 2006 Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid 16:73-78
202. Oh JY, Sung YA, Lee HJ 2013 Elevated thyroid stimulating hormone levels are associated with metabolic syndrome in euthyroid young women. Korean J Intern Med 28:180-186
203. Marzullo P, Minocci A, Tagliaferri MA, Guzzaloni G, Di Blasio A, De Medici C, Aimaretti G, Liuzzi A 2010 Investigations of thyroid hormones and antibodies in obesity: leptin levels are associated with thyroid autoimmunity independent of bioanthropometric, hormonal, and weight-related determinants. J Clin Endocrinol Metab 95:3965-3972
204. Rotondi M, Magri F, Chiovato L 2011 Thyroid and obesity: not a one-way interaction. J Clin Endocrinol Metab 96:344-346
205. Spencer CA, Hollowell JG, Kazarosyan M, Braverman LE 2007 National Health and Nutrition Examination Survey III thyroid-stimulating hormone (TSH)-thyroperoxidase antibody relationships demonstrate that TSH upper reference limits may be skewed by occult thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 92:4236-4240
206. Burman KD, Latham KR, Djuh YY, Smallridge RC, Tseng YC, Lukes YG, Maunder R, Wartofsky L 1980 Solubilized nuclear thyroid hormone receptors in circulating human mononuclear cells. J Clin Endocrinol Metab 51:106-116
207. De Pergola G, Ciampolillo A, Paolotti S, Trerotoli P, Giorgino R 2007 Free triiodothyronine and thyroid stimulating hormone are directly associated with waist circumference, independently of insulin resistance, metabolic parameters and blood pressure in overweight and obese women. Clin Endocrinol (Oxf) 67:265-269
208. Osburne RC, Myers EA, Rodbard D, Burman KD, Georges LP, O’Brian JT 1983 Adaptation to hypocaloric feeding: physiologic significance of the fall in serum T3 as measured by the pulse wave arrival time (QKd). Metabolism 32:9-13
209. O’Brian JT, Bybee DE, Burman KD, Osburne RC, Ksiazek MR, Wartofsky L, Georges LP 1980 Thyroid hormone homeostasis in states of relative caloric deprivation. Metabolism 29:721-727
210. Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, Magnano A, Weimer L, Heymsfield S, Gallagher D, Mayer L, Murphy E, Leibel RL 2005 Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest 115:3579-3586
211. Nannipieri M, Cecchetti F, Anselmino M, Camastra S, Niccolini P, Lamacchia M, Rossi M, Iervasi G, Ferrannini E 2009 Expression of thyrotropin and thyroid hormone receptors in adipose tissue of patients with morbid obesity and/or type 2 diabetes: effects of weight loss. Int J Obes (Lond) 33:1001-1006
212. Cakir E, Sahin M, Topaloglu O, Colak NB, Karbek B, Gungunes A, Arslan MS, Unsal IO, Tutal E, Ucan B, Delibasi T 2012 The relationship between LH and thyroid volume in patients with PCOS. J Ovarian Res 5:43
213. Yasar HY, Ertugrul O, Ertugrul B, Ertugrul D, Sahin M 2011 Insulin resistance in nodular thyroid disease. Endocr Res 36:167-174
214. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M 2008 Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 371:569-578
215. Paes JE, Hua K, Nagy R, Kloos RT, Jarjoura D, Ringel MD 2010 The relationship between body mass index and thyroid cancer pathology features and outcomes: a clinicopathological cohort study. J Clin Endocrinol Metab 95:4244-4250
216. Chen ST, Hsueh C, Chiou WK, Lin JD 2013 Disease-specific mortality and secondary primary cancer in well-differentiated thyroid cancer with type 2 diabetes mellitus. PLoS One 8:e55179
217. Malaguarnera R, Morcavallo A, Belfiore A 2012 The insulin and igf-I pathway in endocrine glands carcinogenesis. J Oncol 2012:635614
218. Kim MR, Kim SS, Huh JE, Lee BJ, Lee JC, Jeon YK, Kim BH, Kim SJ, Wang SG, Kim YK, Kim IJ 2013 Neck circumference correlates with tumor size and lateral lymph node metastasis in men with small papillary thyroid carcinoma. Korean J Intern Med 28:62-71
219. Kaptein EM, Beale E, Chan LS 2009 Thyroid hormone therapy for obesity and nonthyroidal illnesses: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 94:3663-3675
220. Pearce EN 2012 Thyroid hormone and obesity. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 19:408-413
221. Venditti P, Chiellini G, Bari A, Di Stefano L, Zucchi R, Columbano A, Scanlan TS, Di Meo S 2009 T3 and the thyroid hormone beta-receptor agonist GC-1 differentially affect metabolic capacity and oxidative damage in rat tissues. J Exp Biol 212:986-993
222. Baxter JD, Webb P 2009 Thyroid hormone mimetics: potential applications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes. Nat Rev Drug Discov 8:308-320
223. Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgway EC, Olsson AG, Carlsson B, Klein I, Baxter JD, Angelin B 2010 Use of the thyroid hormone analogue eprotirome in statin-treated dyslipidemia. N Engl J Med 362:906-916
Отправить ответ