Сухожилия соединяют мышцы с костями, обеспечивая движение суставов. С пожилым возрастом сухожилия становятся более склонными к дегенерации с последующими травмами. Восстановление сухожилий часто требует длительных периодов реабилитации, особенно у пожилых пациентов. Существующие медицинские и хирургические методы лечения часто не могут восстановить полную функцию сухожилия.
Разработка новых методов лечения была затруднена из-за ограниченного понимания основ биологии сухожилий. Недавно было обнаружено, что сухожилия, подобно другим мезенхимным тканям, содержат сухожильные стволовые клетки / клетки-предшественники (TSPC), которые обладают общими свойствами стволовых клеток.
Современные стратегии улучшения восстановления сухожилий состоят главным образом в применении стволовых клеток, факторов роста, природных и искусственных биоматериалов в отдельности или в комбинации. В этом обзоре мы суммируем основы биологии тканей сухожилий и предоставим обновленную информацию о последних предложениях по ремонту разрывов сухожилий.
(the authors Fan Wu, Michael Nerlich, and Denitsa Docheva)
Анатомия
Сухожилия — это анатомические структуры, соединяющие мышцы с костями, которые генерируют передачу сил, тем самым обеспечивая движения суставов. 1 Из-за чрезмерного использования или возрастной дегенерации травмы сухожилий стали обычной клинической проблемой. Поврежденные сухожилия заживают медленно и редко сохраняют структурную целостность и механическую прочность здорового сухожилия, что часто приводит к клиническим проблемам, а также к нагрузке на пациента.
Согласно клиническим наблюдениям и статистическим данным, некоторые сухожилия подвержены более высокой вероятности травмы. Это ротаторная манжета, разгибатели предплечья, ахиллово сухожилие, задняя большеберцовая кость и сухожилие надколенника.2,3. Присоединение сухожилия к кости называется остеотендиновым соединением или энтезом. ; узкоспециализированный регион, где сухожильные коллагеновые фибриллы вставляются в глубокие углубления, образованные миоцитами. Такое расположение позволяет, во-первых, передавать напряжение, генерируемое внутриклеточными, мышечными сократительными белками, в сухожильные коллагеновые волокна, 6 и во-вторых, уменьшает приложенное растягивающее напряжение, которое прикладывается к сухожилию. 1 Эта концепция уменьшает и рассеивает концентрацию напряжения в жестких соединение мягких тканей, предотвращает сгибание, разделение и разрушение коллагеновых волокон. 7-10 Существует два типа энтез: фиброзные энтезы и фиброкартилагиновые энтезы. В фиброзном энтезе коллагеновое сухожилие или связка непосредственно прикрепляются к кости, тогда как фиброкартилагиновый интерфейс охватывает различные переходные зоны, а именно, некальцифицированный фиброкартилаг, кальцифицированный фиброхрящ и кость.
Архитектура и молекулярный состав
Микроскопически известно, что здоровые сухожилия имеют блестящий белый цвет с блестящим внешним видом. Они принадлежат к группе плотных соединительных тканей и преимущественно состоят из параллельных, тесно упакованных коллагеновых волокон и клеток в хорошо упорядоченном внеклеточном матриксе (ECM). Основная структура сухожилий имеет тип коллагена I, который расположен на иерархических уровнях сложности и составляет от 65% до 80% сухой массы сухожилий. Есть также от 2 до 3% других типов коллагена, таких как коллаген типа II в хрящевых зонах, коллаген типа III в ретикулярных волокнах кровеносных сосудов, коллаген типа V в сосудистых мембранах, коллаген типа IV в капиллярных мембранах, коллаген типа X в минерализованном фиброзно-хрящевой ткани внутри остеотендинового соединения и коллагена типа XII, XIV, а также XV в виде фибрилл-ассоциированных коллагенов. 3,11,12
Наименьшей коллагеновой единицей является тропоколлаген, который синтезируется внутри сухожильной клетки, агрегирует в полипептид с тройной спиралью, состоящий из двух α1-цепей и одной α2-цепи, и секретируется в ECM. Там тройная спираль самоорганизуется посредством межмолекулярных сшивок в параллельно организованные коллагеновые фибриллы, которые имеют диаметр от 100 до 500 нм и вращаются на 90 ° в ахилловом сухожилии, спускаясь к пяточной кости. Эта структура ответственна за извилистый и волнообразный вид сухожилия. Фибриллы, в свою очередь, связываются в основном продольно в коллагеновые волокна, суб-пучки (первичный пучок), пучки (вторичный пучок), третичные пучки и само сухожилие. Каждое сухожильное волокно, самая маленькая единица, видимая при световой микроскопии, окружено тонкой сетчатой сетью соединительной ткани: эндотеноном. Третичные пучки, а также целое сухожилие покрыты тонкой рыхлой оболочкой соединительной ткани (эпитеноном), обеспечивающей сосудистое, лимфатическое и нервное снабжение. 1,5, 13
Сухожилия, которые резко сгибаются вокруг суставов, например в руках и ногах, заключены в сухожильные оболочки с синовиальной жидкостью для уменьшения трения скольжения. Вместо настоящей синовиальной оболочки ахиллово сухожилие имеет «ложную оболочку», называемую паратеноном: рыхлая ареолярная соединительная ткань, состоящая из коллагеновых фибрилл, некоторых эластичных фибрилл, внутренней оболочки синовиальных клеток, кровеносных сосудов и нервов. Взятые вместе, паратенон обеспечивает васкуляризацию эпитенона и эндотенона, уменьшает трение и обеспечивает свободное движение сухожилия по отношению к окружающим тканям.2,3,5
Основное вещество ЕСМ в сухожилиях, окружающее коллагеновые и сухожильные клетки, состоит из 1-5% протеогликанов и гликопротеинов, 2% эластина и 0,2% неорганических молекул, включая медь, марганец и кальций. 14 Через их гликозаминогликаны (GAG В боковых цепях протеогликаны связываются с коллагеновыми фибриллами, чтобы соединить фибриллы в параллельном положении и обеспечить скольжение коллагеновых фибрилл во время передвижения. Они также обеспечивают быструю диффузию водорастворимых молекул и миграцию клеток. Основными компонентами GAG сухожилия являются дерматан и хондроитинсульфаты.1,15. Сухожильный ECM содержит несколько протеогликанов и гликопротеинов, таких как тенасцин C, хрящевой олигоматриксный белок (COMP), декорин, фибромодулин, бигликан, люмикан и теномодулин. Гликопротеин тенасцин С является членом семейства генов тенасцина. Он обильно обнаруживается в ЕСМ развивающихся эмбрионов позвоночных, взаимодействует с фибронектином и связывается с интегринами и компонентами ЕСМ, такими как коллагены. 16,17 Пентамерный неколлагеновый белок ЕСМ-белок COMP принадлежит к семейству внеклеточных кальцийсвязывающих белков, связывающих тромбоспондин. , Он состоит из пятицепочечной спиральной катушки, включающей пять идентичных субъединиц гликопротеина, и его трехмерная структура стабилизирована дисульфидными связями. COMP играет каталитическую роль в сборке ECM сухожилия, связываясь с коллагеном.18,19 Декорин, фибромодулин, бигликан и люмикан относятся к небольшому лейцин-богатому семейству протеогликанов и состоят из белкового ядра, содержащего лейциновые повторы с различными цепями GAG. Цепочки декогена GAG состоят из сульфатов дерматана или хондроитина. Фибромодулин имеет четыре кератиновых сульфата. Biglycan имеет GAG-цепи, состоящие из хондроитина или дерматансульфатов20-22, а GAG-цепи люмикана содержат кератиновые сульфаты. Известно, что декорин непосредственно связывается с фибриллами коллагена I типа и участвует в фибриллогенезе латерального коллагена. 23 Подобно декорину, фибромодулин, бигликан и люмикан связываются с фибриллами коллагена I, участвующими в фибриллогенезе коллагена латерального сухожилия.21,22 Важность Фибромодулин для сухожильной коллагеновой сети был продемонстрирован в исследовании, в котором у мышей с нулевым фибромодулином обнаруживались нерегулярные коллагеновые фибриллы, сопровождающиеся аномальной тканевой организацией в сухожилиях хвоста20. Рид и Иоццо сообщили о функции декорина в фибриллогенезе коллагена. Они показали, что Мыши, нокаутированные по декорации, также имели аномальные фенотипы сухожилий, которые проявлялись измененными коллагеновыми фибриллами сухожилий и сниженной прочностью на растяжение 24. Теномодулин (Tnmd) является членом семейства трансмембранных гликопротеинов типа II с C-терминальным антиангиогенным доменом, который является высокоэффективным экспрессируется в сухожильной ткани и, как известно, является одним из ключевых факторов созревания сухожилий. 25,26 Ela Стин играет важную роль в различных тканях и органах. Как важный компонент в ECM, эластин, как сообщается, взаимодействует с коллагеном, в основном функционирующим при упругом растяжении и отдаче, особенно для сопротивления растяжению, и регулирует взаимодействие между клетками и ЕСМ.
Взятые вместе, сухожильная архитектура и молекулярный состав хорошо описаны; однако точная сигнатура белка, отличающая его от других костно-мышечных тканей, а также от связки или подвариантов сухожилий, еще предстоит определить.
Клеточное содержание
В самом начале, поскольку в окрашивании тканей не было обнаружено клеток, долгое время сухожилие считалось инертной тканью. Позже было обнаружено, что ткань сухожилия содержит один основной тип клеток, а остальные компоненты представляют собой недостаточное количество жировых, нейрональных и эндотелиальных клеток. В настоящее время были обнаружены различные типы клеток, такие как незафиксированные клетки и более зрелые клетки. Даже в незафиксированной фракции есть несколько подтипов стволовых клеток. Только в последние несколько лет выяснились отдельные этапы каскада теногенных клеток.27 Тем не менее, все еще существует большая потребность в инструментах; например, специфические маркеры (одиночные или комбинационные) или генетическое отслеживание клонов, чтобы хорошо отделить каждую дискретную клеточную группу.
Кровоснабжение и иннервация
Кровоснабжение сухожилий обеспечивается сосудами, происходящими из трех разных мест: миотендинового перехода; остеотендиновый узелок; и сухожильные влагалища. В миотендиновом соединении мышца снабжает сухожилие кровеносными сосудами, идущими вниз к проксимальной трети сухожилия.26 Разреженное кровоснабжение из остеотендинового соединения ограничено местом введения.34 Основная васкуляризация сухожилия обеспечивается паратенон, где сосудистая сеть проникает в эпитенон глубоко в сухожилие и достигает листов эндотенона. 35,36 Исследования показали, что ахиллово сухожилие имеет гиповаскулярную зону, расположенную на расстоянии от 2 см до 6 см проксимально от остеотендинового соединения.7,34,36 -39 Тем не менее, с помощью лазерной доплеровской флоуметрии Aström40 продемонстрировал равномерное распределение кровотока внутри ахиллова сухожилия. Это говорит о том, что, несмотря на региональную васкуляризацию ткани, полученные из крови питательные вещества могут равномерно проникать в ткани. Дальнейшие исследования необходимы для точного изучения динамики сухожильной жидкости. Поскольку сухожильные ткани преимущественно внеклеточные и имеют низкую скорость метаболизма, сосудистая способность и способность к заживлению сухожилий значительно ниже по сравнению со многими другими тканями. 2,3,41
Сухожилие считается гипоневральным, что соответствует относительной гиповаскулярности. Сенсорные нервы в основном расположены на поверхности ахиллова сухожилия. Большинство нервов происходят из кожных, мышечных и перитендиновых нервных стволов и заканчиваются в виде нервных окончаний на паратеноне. Лишь немногие сенсорные нервные волокна проникают в основную часть сухожилия, когда они следуют за сосудистой сетью эндотенона. 3,42 Нервные окончания действуют как специализированные сенсорные рецепторы, чтобы чувствовать изменения давления, напряжения или боли. Рецепторы напряжения также известны как сухожильные органы Гольджи и расположены в основном на миотендиновом соединении. Каждый сухожильный орган Гольджи состоит из коллагеновых волокон, заключенных в капсулу с нервными волокнами, которые разветвляются в виде спиральных окончаний между пучками сухожильных коллагенов. В последние годы в нервных тканях сообщалось о продукции веществ, сигнализирующих нерв. Исследования выявили нейротрансмиттеры, такие как глутамат, ацетилхолин и вещество P, в ахилловых сухожилиях человека.43-45
Болезни сухожилий
Расстройства сухожилий — это медицинские состояния, включая разрывы и травмы, вызванные чрезмерным использованием, сопровождающиеся воспалительными и дегенеративными изменениями, такими как тендинопатии. В Соединенных Штатах, 33 миллиона травм опорно-двигательного аппарата было зарегистрировано в год, 50% с участием сухожилие и связки injuries.5 ахиллова сухожилия является одним из наиболее пострадавших сухожилий в организме часто из-за долгосрочного чрезмерного и повторяющегося activities.3, Тем не менее, травмы сухожилий 47-50 встречаются не только у физически активных взрослых и подростков (особенно мужчин), но и среди малоподвижного населения с умеренной физической активностью. Наряду со спортом, некоторые внутренние факторы, включая массу тела, питание и возраст, могут быть причиной травм сухожилий и других состояний. Генетика также может влиять на сухожильные расстройства. Генетические заболевания не связаны конкретно с повреждениями сухожилий, но существуют общие генетические нарушения соединительной ткани, затрагивающие кости, кожу, роговицу, мышцы, сосуды или сухожилия / связки. Тендинопатии, такие как тендинит, пери-тендинит и ретрокальканобурсит, представляют собой сухожильные расстройства, сопровождающиеся воспалением и болью, в то время как тендиноз и разрывы вызваны межуточной дегенерацией без признаков воспалительных процессов.51,52
Разрывы ахиллова (от 80% до 90% случаев) обычно происходят в области низкого васкуляризации, от 2 см до 6 см до остеотендинового соединения, и часто сопровождаются тендинопатиями. [53] Последнее относится к наиболее распространенным расстройствам, связанным с бегом перед коленом и голенью. Травмы, вызванные шиной. В последние десятилетия распространенность тендинопатий и разрывов ахиллова сухожилия возросла как из-за увеличения численности пожилого населения, так и из-за более активного участия в чрезмерных физических нагрузках.55 В общей популяции частота разрывов ахиллова сухожилия, типичная травма среди мужчин в возрасте 30–50 лет составляет до 1% .56 Леппилахти и Орава57 сообщили, что 80% этих разрывов произошли во время занятий спортом, в то время как 10% этих пациентов страдали от уже существующих проблем с ахилловым сухожилием , Ахиллесовая тендинопатия встречается чаще с пожизненным риском 52% среди бывших элитных мужчин-бегунов52, 5,9% среди малоподвижных людей, 24% среди соревнующихся спортсменов и 18% среди спортсменов в возрасте до 45 лет.55
Сухожильная патофизиология
Гистологические особенности тендинопатий и разрывов характеризуются потерей блеска от белого до аморфного, серо-коричневого вида сухожилия. Кроме того, под микроскопом можно наблюдать дегенерацию коллагена, дезориентацию и истончение волокон, гиперцеллюлярные, округлые ядра теноцитов, увеличение врастания сосудов и изменение в сторону фиброкартилагиновой композиции. 8,58,59 Иногда дегенерация сухожилий также включает отложения фибрина, кальцификацию и накопление липидов.
Процесс дегенерации сухожилий можно рассматривать как неспособность адаптации и ремоделирования матрицы из-за дисбаланса между разложением и синтезом матрицы, вызванного различными стрессами и механическими нагрузками. 1 Дисбаланс металлопротеиназ и их эндогенных ингибиторов, так называемых тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП), как считается, играют решающую роль в процессе дегенерации. В последние десятилетия биохимические и молекулярные исследования нарушений сухожилий позволили нам лучше понять лежащий в основе дегенеративный процесс16. Основные структурные и молекулярные изменения включают в себя: активацию мРНК коллагена типа I и коллагена типа III; переход к более высокой распространенности коллагена типа III по отношению к коллагену типа I в ЕСМ; повышенные уровни фибронектина, тенасцина С, ГАГ, аггрекана и бигликана.58 Также наблюдаются изменения в активности различных матричных металлопротеиназ (ММР), дезинтегрина и металлопротеиназ (ADAM); дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина (ADAMTS); и TIMPs, которые способствуют ослаблению сухожилия ECM.1,51. Негативная регуляция MMP-3 и положительная регуляция MMP-2 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) были зарегистрированы при тендинопатии ахиллова сухожилия. 60 При разрывах сухожилий сообщалось, что уровни MMP-1, -9, -19, -25 и TIMP1 были повышены, в то время как экспрессия MMP-3, -7, TIMP2 была снижена. 16,58 Тендинопатия также включает увеличение медиаторов воспаления, таких как простагландин E2. и интерлейкин-1, повышенная экспрессия циклооксигеназы-2, факторов роста, включая TGF-β и фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и нейротрансмиттеры, такие как глутамат и вещество B.1,58
Изменения, происходящие во время тендинопатии, считаются функциональной адаптацией к компрессионной нагрузке. В настоящее время существуют три основные гипотезы, объясняющие причины дегенерации сухожилий: (1) механическое чрезмерное использование; (2) васкуляризация; и (3) старение. Человеческое сухожилие обладает способностью адаптироваться к нагрузке за счет увеличения синтеза коллагена и активности металлопротеиназы. Эта адаптация изменяет механическую прочность и вязко-упругие свойства и, кроме того, уменьшает восприимчивость к стрессу, что, в свою очередь, приводит к более высокому сопротивлению нагрузке. 61,62 Тем не менее, сухожилие должно выдерживать огромные силы во время повторяющихся действий, делая склонен к чрезмерному травмированию. Со временем повторяющаяся растягивающая нагрузка под порогом повреждения сухожилия может привести к накоплению микроповреждений, что повышает риск развития тендинопатии или разрыва. 8,63 В результате микроповреждения разрастание сосудистых сосудов, включая некротические капилляры, способствует компромиссу сосудов. .64 Это приводит к локальной гипоксии тканей, которая, как считается, увеличивает риск дегенерации и тендинопатии. Старение, в свою очередь, меняет механические свойства и метаболизм сухожилий, тем самым увеличивая восприимчивость к микроповреждениям и распространенность дегенеративных изменений. 8,65
На сегодняшний день основные механизмы старения сухожилий в значительной степени неизвестны. Тем не менее, в последние десятилетия были получены дополнительные знания о процессе старения в целом. Процесс клеточного и органического старения является сложным и зависит не только от генетических факторов, но и от внешних факторов, таких как ожирение, диабет, мутагены, такие как алкоголь и табачный дым, или внутренних стрессов, включая активные формы кислорода и эрозию теломер.66 Tuite et al67 сообщается, что старение сухожилия подчеркивается дегенеративным процессом, характеризующимся клеточным старением, общим снижением прочности ткани на растяжение, механических свойств, кровотока и усилением образования липидов. Другие исследования показали, что сниженный регенеративный потенциал тканей взрослых связан с функциональным снижением пула стволовых клеток, которое связано со старением человека и возрастными заболеваниями, такими как остеопороз, расстройства сухожилий, саркопения, анемия, деменция, рак или Нарушение заживления ран. 68-74 Таким образом, предполагается, что старение частично обусловлено возрастным снижением количества и способности к восстановлению тканеспецифических стволовых клеток взрослого организма. Недавно Zhou et al. 73 успешно выделили TSPC из сухожильной ткани молодых и старых крыс и выявили снижение клоногенности, скорости пролиферации и хондрогенного потенциала. Однако остеогенная и адипогенная способность дифференцировки не изменялась. Колер и др. [30] предполагают, что во время старения и дегенерации сухожилий человека пул TSPC истощается с точки зрения размера и функциональной пригодности, что может дать объяснение часто наблюдаемой задержке заживления у пожилых пациентов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить точные механизмы, участвующие в старении и дегенерации сухожилий; полученные знания могут быть затем перенесены на разработку специфических профилактических методов лечения.
Заживление сухожилий
Сухожилия обладают способностью лечиться с помощью процесса восстановления, контролируемого сухожильными клетками и окружающими их ЕСМ. Сразу после повреждения сухожилия начинается образование рубцов и восстановление тканей. Этот процесс содержит три перекрывающихся этапа: (1) воспаление тканей; (2) пролиферация клеток; и (3) ремоделирование ECМ.
Начальная воспалительная стадия начинается с образования гематомы вскоре после травмы. Клетки крови, такие как тромбоциты, нейтрофилы, моноциты и эритроциты, привлекаются к месту повреждения провоспалительными цитокинами. Компоненты ЕСМ, преимущественно коллагена типа III, синтезируются рекрутированными фибробластами. Затем секретируемые ангиогенные факторы инициируют формирование сосудистой сети, которая ответственна за предварительную стабилизацию места повреждения. 5,75,76 Через несколько дней происходит стадия пролиферации, сопровождающаяся синтезом обильных компонентов ECM, таких как протеогликаны и коллагены (в основном коллаген типа III), которые расположены случайным образом. Другими особенностями этой стадии являются повышенная клеточность и поглощение большого количества воды. 5,77 Стадия ремоделирования включает две подэтапы; он начинается через шесть-восемь недель после травмы и занимает от одного до двух лет, в зависимости от возраста и состояния пациента. Первый подэтап, консолидация, характеризуется уменьшением клеточности и образования матрикса, поскольку ткань становится более волокнистой за счет замены коллагена типа III на коллаген типа I. Затем волокна коллагена начинают организовываться вдоль продольной оси сухожилия. Тем самым восстанавливаются жесткость и прочность на растяжение сухожилия.78,79 Примерно через десять недель наступает стадия созревания, которая включает увеличение сшивания коллагеновых фибрилл и образование сухожильной ткани.
В общем, заживление сухожилий состоит из двух перекрывающихся механизмов: внешнего и внутреннего исцеления. Внешнее заживление начинается первым и предполагает проникновение воспалительных клеток от периферии к месту повреждения, которые, в свою очередь, синтезируют исходный коллагеновый матрикс и способствуют процессу восстановления. Внутреннее заживление способствует процессу восстановления за счет рекрутирования и локальных стволовых клеток / клеток-предшественников.81 Заживленное сухожилие обычно не восстанавливает механические свойства неповрежденной ткани.5,81 Снижение прочности рубцовой ткани по сравнению с нативным сухожилием обусловлено уменьшенная интеграция коллагеновых волокон с более высоким отношением коллагена типа III (меньшего диаметра) к коллагену типа I. Как следствие, сухожилие утолщается и укрепляется, чтобы преодолеть более низкую механическую прочность, и, следовательно, качество сухожилия и его функциональная активность reduced.82
Процесс заживления поддерживается секрецией некоторых воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и интерлейкин-1β.78. Сухожильные клетки синтезируют компоненты ЕСМ, а также ферменты, такие как металлопротеиназы, которые способны расщеплять большую часть сухожильного матрикса и были участвует в процессе ремоделирования сухожилий.83 Матричное ремоделирование — это медленный, непрерывный процесс, состоящий из деградации и осаждения белков ЕСМ. Это прежде всего протеогликаны и коллагены.
Различные MMP, ADAM и ADAMTS участвуют в процессе восстановления сухожилия. Например, коллагеназы, такие как MMP-1, -2, -8, -13 и -14, способны расщеплять нативные коллагеновые фибриллы, что приводит к денатурированному коллагену, который, в свою очередь, дополнительно разлагается желатиназами, такими как MMP-2 и — 9.54,84 Поддержание гомеостаза ткани обеспечивается балансом MMPs, ADAMs, ADAMTSs и их эндогенных антагонистов TIMPs.85
Во время восстановления сухожилия дополнительную поддержку обеспечивают различные факторы роста, которые выделяются клетками, расположенными в месте повреждения. Когда эти факторы роста связываются со своими специфическими рецепторами клеточной поверхности, инициируется сигнальный каскад, приводящий к транскрипции регуляторных генов и регуляции клеточных ответов. Известно, что TGF-β, IGF-1, PDGF, bFGF, VEGF и костные морфогенетические белки (BMP) участвуют в различных фазах процесса заживления с различными молекулярными эффектами.
Семейство TGF-β состоит из трех изоформ, TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3, которые экспрессируются почти в каждой ткани человеческого тела и играют роли в разнообразных событиях, таких как регуляция клеточного цикла, эмбриогенез, стимуляция клеточной миграции и пролиферации86, а также заживления ран.87 IGF-1 индуцирует выработку коллагенов и протеогликанов, а также пролиферацию фибробластов, как показано на моделях повреждения сухожилий сгибателей.8 PDGF способствует экспрессии других факторов роста, таких как IGF-1, наряду с со стимуляцией пролиферации клеток и синтеза коллагена, как показано на животных моделях, в которых PDGF доставлялся во время восстановления сухожилия.89,90 Лечение MSC низкими дозами bFGF, усиление пролиферации клеток91 и модели заживления ран подтвердили более быстрое закрытие раны с помощью bFGF лечение.5,92 VEGF, как известно, способствует ангиогенезу, и после операции было показано, что VEGF экспрессируется большинством клеток в месте повреждения.93 BMPs, подгруппа супер-TGF-β семейства, в основном индуцируют образование костей и хрящей, но доставка BMP-12, -13 и -14 (также известная как GDF-7, -6 и -5) в эктопические участки моделей крыс привела к образованию нео-сухожилий.94 -97
Несмотря на огромный прогресс в расшифровке регуляторных молекулярных факторов и клеток, участвующих в заживлении сухожилий, не было достигнуто значительного прорыва, чтобы значительно улучшить восстановление сухожилий. Таким образом, экспериментальное исследование было направлено на новые стратегии, чтобы увеличить и сократить этот длительный процесс, который мы суммируем в следующем разделе.
Новые предложения по ремонту травм сухожилий
Травмы сухожилий в настоящее время лечатся с помощью консервативной терапии или хирургического вмешательства. Тем не менее, согласно научным данным, в целом нехирургическое лечение является менее успешным — только 60% восстановленных сухожилий являются функциональными. До 29% пациентов нуждаются в хирургическом лечении после неудачной консервативной терапии. 52 Таким образом, хирургия остается основным вариантом, после которого следует аллогенная трансплантация. Лечение сухожилий часто требует длительных периодов реабилитации, в то время как исходные биологические свойства и механические свойства редко восстанавливаются и приводят к хронической боли. Современные консервативные, неудовлетворительные стратегии лечения сухожильных расстройств включают сочетание экстракорпоральной ударно-волновой терапии и эксцентрических упражнений. терапия, ультразвуковое лечение и низкоинтенсивное лазерное лечение. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов для облегчения боли является спорным из-за высокого риска спонтанных разрывов сухожилий после инъекции. 8,98
Развитие тканевой инженерии принесло новую надежду в фактическое лечение многих клинических заболеваний, но для того, чтобы широко использовать результаты исследований тканевой инженерии в фактическом лечении клинических заболеваний, существует много трудностей, которые необходимо срочно решить в том числе оптимальные ресурсы семенных клеток и идеальных строительных материалов, а также другие факторы, которые являются важными направлениями исследований на будущее. Между тем, механизм и взаимодействие естественных факторов роста в восстановлении сухожилий становится все более понятным. Тем не менее, оптимальная концентрация экзогенных факторов роста, а также возможные побочные эффекты должны быть тщательно продуманы и могут быть ограничивающими для клинического применения. Как имитировать успешное построение сухожильной ткани вне тела во внутренней среде — одно из основных направлений будущих исследований. Необходимо приложить больше усилий и экспериментов для исследования и решения этих проблем. Мы верим, что с непрерывным развитием науки о жизни и материаловедении и растущим углублением междисциплинарных исследований, сухожилия, спроектированные с помощью тканей, станут идеальным материалом и способом устранения дефектов сухожилий.
Литература
1. Шарма П., Маффулли Н. Тендинопатия и повреждение сухожилий: будущее. Disabil Rehabil 2008; 30: 1733-1745.
2. Бенджамин М., Кайзер Е., Мильц С. Структурно-функциональные отношения в сухожилиях: обзор. J Anat 2008; 212: 211-228.
3. Jósza L, Lehto MU, Järvinen M, et al. Сравнительное исследование методов демонстрации и количественного определения капилляров в скелетных мышцах. Acta Histochemica 1993; 94: 89-96.
4. Магнуссон С.П., Кьяер М. Региональные различия в площади поперечного сечения ахиллова сухожилия у бегунов и не бегунов. Eur J Appl Physiol 2003; 90: 549-553.
5. Джеймс Р., Кестуру Г., Балиан Г., Чхабра А. Б. Tendon: биология, биомеханика, восстановление, факторы роста и развивающиеся варианты лечения. J Hand Surg Am 2008; 33: 102-112.
6. Квист М., Йожа Л., Каннус П. и др. Морфология и гистохимия миотендинеального перехода мышц икры крысы. Cells Tissues Organs 1991; 141: 199-205.
7. Benjamin M, Toumi H, Ralphs JR, et al. Где сухожилия и связки встречаются с костью: места прикрепления («энтеезы») в связи с физической нагрузкой и / или механической нагрузкой. J Anat 2006; 208: 471-490.
8. Рис Дж. Д., Уилсон А. М., Волман Р. Л. Современные концепции в лечении сухожильных расстройств. Rheumatolog (Oxford) 2006; 45: 508-521.
9. Шоу Х.М., Бенджамин М. Структурно-функциональные отношения энтез в отношении механической нагрузки и физических упражнений. Scand J Med Sci Sports 2007; 17: 303-315.
10. Бенджамин М., МакГонигл Д. Энтезы: места прикрепления сухожилий и связок. Scand J Med Sci Sports 2009; 19: 520-527.
11. Фукута С., Ояма М., Кавалкович К., Фу Ф. Х., Ниибизи С. Выявление коллагенов типов II, IX и X в месте введения ахиллова сухожилия быка. Matrix Biol 1998; 17: 65-73.
12. Фукушиге Т., Канекура Т., Охучи Е., Шинья Т., Канзаки Т. Иммуногистохимические исследования, сравнивающие локализацию коллагена типа XV в нормальной коже человека и опухоли кожи с коллагеном типа IV. J Dermatol 2005; 32: 74-83.
13. Hulmes DJ. Создание молекул коллагена, фибрилл и супрафибриллярных структур. J Struct Biol 2002; 137: 2-10.
14. Лин Т.В., Карденас Л., Сословский Л.Я. Биомеханика повреждения и восстановления сухожилий. J Biomech 2004; 37: 865-877.
15. Чжан Г., Эзура Ю., Червонева И. и др. Декорин регулирует сборку коллагеновых фибрилл и приобретение биомеханических свойств при развитии сухожилий. J Cellular Biochem 2006; 98: 1436-1449.
16. Джонс Ф.С., Джонс П.Л. Семейство Tenascin гликопротеинов ECM: структура, функция и регуляция во время эмбрионального развития и ремоделирования тканей. Dev Dyn 2000; 218: 235-259.
17. Пайала А., Мелкко Дж., Леппилахти Дж. И др. TenascinC и экспрессия коллагена типа I и III при полном разрыве ахиллова сухожилия. Иммуногистохимическое исследование. Гистол, Гистопатол, 2009; 24: 1207-1211.
18. Рок М.Дж., Холден П, Хортон В.А., Кон Д.Х. Белок олигомерного матрикса хряща способствует прикреплению клеток посредством двух независимых механизмов, включающих интегрин CD47 и αVβ3. Mol Cell Biochem 2010; 338: 215-224.
19. Паулссон М., Хейнегард Д. Очистка и структурная характеристика белка хрящевого матрикса. Biochemical Journal 1981; 197: 367-375.
20. Свенссон Л., Ашоди А., Рейнхольт Ф.П. и др. Фибромодулин-нулевые мыши имеют аномальные коллагеновые фибриллы, организацию тканей и измененные отложения люмикана в сухожилиях. J Biol Chem. 1999; 274: 9636-9647.
21. Свенссон Л., Нарлид I, Олдберг А. Фибромодулин и люмикан связываются с одной и той же областью на фибриллах типа I коллагена. Письма FEBS 2000; 470: 178-182.
22. Рис С. Г., Дент С. М., Катерсон Б. Метаболизм протеогликанов в сухожилиях. Scand J Med Sci Sports 2009; 19: 470-478.
23. Юн Дж., Халпер Дж. Сухожильные протеогликаны: биохимия и функции. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5: 22-34.
24. Рид С.С., Иоццо Р.В. Роль декорина в фибриллогенезе коллагена и гомеостазе кожи. GlycoconjJ 2002; 19: 249-255.
25. Shukunami C, Takimoto A, Oro M, Hiraki Y. Scleraxis положительно регулирует экспрессию теномодулина, маркера дифференцировки теноцитов. Dev Biology 2006; 298: 234-247.
26. Квист М., Хурм Т., Каннус П. и др. Плотность сосудов в миотендиновом соединении икроножной мышцы крысы после иммобилизации и ремобилизации. Американский журнал спортивной медицины 1995; 23: 359-364.
27. Декс С., Лин Д., Шукунами С., Дочева Д. Теногенный модулирующий инсайдерский фактор: Систематическая оценка функций гена теномодулина. Gene 2016; 587: 1-17.
28. Фу С.К., Чеук Ю.С., Чан К.М., Хунг Л.К., Вонг М.В. Является ли культивируемый сухожильный фибробласт хорошей моделью для изучения заживления сухожилий? J Orthop Res 2008; 26: 374-383.
29. Миенальтовский М.Ю., Адамс С.М., Бирк Д.Е. Региональные различия в популяциях стволовых клеток / клеток-предшественников от ахиллового сухожилия мыши. Tissue Eng Part A 2013; 19: 199-210.
30. Kohler J, Popov C, Klotz B, et al. Выявление клеточных и молекулярных изменений в сухожильных стволовых / прогениторных клетках, связанных со старением и дегенерацией сухожилий. Aging Cell 2013; 12: 988-999.
31. Bi Y, Ehirchiou D, Kilts TM, et al. Идентификация сухожильных стволовых / прогениторных клеток и роль внеклеточного матрикса в их нише. Nat Med 2007; 13: 1219-1227.
32. Tempfer H, Wagner A, Gehwolf R, et al. Периваскулярные клетки сухожилия supraspinatus экспрессируют маркеры, связанные как с сухожилиями, так и со стволовыми клетками. Histochem Cell Biol 2009; 131: 733-741.
33. Торп К.Т., Клегг П.Д., Берч Х.Л. Обзор травмы сухожилия: почему поверхностный цифровой конский
34. Carr AJ, Norris SH. Кровоснабжение пяточной сухожилия. J Bone Joint Surg [Br] 1989; 71-B: 100-101.
35. Рейнольдс Н.Л., Уоррелл Т.В. Хронический ахилловый перитендинит: этиология, патофизиология и лечение. J Orthop Sports Phys. 1991; 13: 171-176.
36. Зантоп Т., Тиллманн Б., Петерсен В. Количественная оценка кровеносных сосудов ахиллова сухожилия человека: иммуногистохимическое исследование трупа. Arch Orthop Trauma Surg 2003; 123: 501-504.
37. Стейн В., Лапрелл Х., Тиннемейер С., Петерсен В. Количественная оценка внутрисосудистого объема ахиллова сухожилия человека. Acta Orthopaedica Scandinavica 2000; 71: 60-63.
38. Benjamin M, Kumai T, Milz S, et al. Скелетное прикрепление сухожилий — сухожилия «энтеезы». Comp Biochem Physiol Part A: Mol & Integr Physiol 2002; 133: 931-945. [PubMed]
39. Чен Т.М., Розен В.М., Пан В.Р. и др. Артериальная анатомия ахиллова сухожилия: анатомическое исследование и клинические последствия. Clin Anat 2009; 22: 377-385.
40. Острем М. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке сухожильного кровотока. Scand J Med Sci Sports 2000; 10: 365-367.
41. Milz S, Tischer T, Buettner A, et al. Молекулярный состав и патология энтез на медиальном и латеральном эпикондиле плечевой кости: структурная основа эпикондилита. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1015-1021.
42. Аккерманн П. У., Ахмед М., Крейкбергс А. Ранняя регенерация нерва после разрыва ахиллова сухожилия — необходимое условие для исцеления? Этюд у крысы. J Orthopaedic Res 2002; 20: 849-856.
43. Альфредсон Х., Форсгрен С., Торсен К., Лоренцон Р. Микродиализ in vivo и иммуногистохимический анализ сухожильной ткани продемонстрировали высокое количество свободных глутаматных и глутаматных NMDAR1-рецепторов, но без признаков воспаления в колене Джампера. J Orthop Res 2001; 19: 881-886.
44. Андерссон Г., Даниэльсон П., Альфредсон Г., Форсгрен С. Присутствие вещества Р и рецептора нейрокинина-1 в теноцитах ахиллова сухожилия человека. Regul Pept 2008; 150: 81-87.
45. Бьюр Д., Даниэльсон П., Альфредсон Х., Форсгрен С. Иммуногистохимические наблюдения и наблюдения гибридизации in situ способствуют локальному производству катехоламинов в ахилловом сухожилии человека. Гистол, Гистопатол 2008; 23: 197-208.
46. Дочева Д., Мюллер С. А., Маевский М., Эванс CH. Биопрепараты для ремонта сухожилий. Adv Drug Deliv Rev 2015; 84: 222-239.
47. Квист М. Повреждения ахиллова сухожилия у спортсменов. Sports Med 1994; 18: 173-201.
48. Альфредсон Х., Льюнг Б.О., Торсен К., Лоренцон Р. Исследование in vivo сухожилий ECRB методом микродиализа — признаков воспаления нет, но большое количество глютамата в локтевом керке для тенниса. Acta Orthop Scand 2000; 71: 475-479.
49. Паавола М., Каннус П., Ярвинен Т.А. и соавт. Ахиллесовая тендинопатия. J Bone Joint Surg [Am] 2002; 84-A: 2062-2076.
50. Хекман Д.С., Глюк Г.С., Парех С.Г. Расстройства сухожилий стопы и голеностопного сустава, часть 2: Расстройства ахиллова сухожилия. Am J Sports Med 2009; 37: 1223-1234.
51. Mazzone MF, McCue T. Общие состояния ахиллова сухожилия. Am Fam Physician 2002; 65: 1805-1811.
52. Зафар М.С., Махмуд А., Маффулли Н. Фундаментальные научные и клинические аспекты ахилловой тендинопатии. Sports Med Arthrosc 2009; 17: 190-197.
53. Гесс Г.В. Разрыв ахиллова сухожилия: обзор этиологии, популяции, анатомии, факторов риска и профилактики травм. Foot Ankle Spec 2010; 3: 29-32
54. Кноблох К, Юн У, Фогт П.М. Острые и чрезмерные травмы соотносятся с часами тренировок у мастеров бега. Foot Ankle Int 2008; 29: 671-676.
55. Куяла У.М., Сарна С., Каприо Дж. Совокупная частота разрыва ахиллова сухожилия и тендинопатии у бывших элитных спортсменов мужского пола. Clin J Sport Med 2005; 15: 133-135.
56. Сучак А. А., Бостик Г., Рейд Д., Блиц С., Джомха Н. Частота разрывов ахиллова сухожилия в Эдмонтоне, Канада. Foot Ankle Int 2005; 26: 932-936.
57. Леппилахти Дж., Орава С. Тотальный разрыв ахиллова сухожилия. Sports Med 1998; 25: 79-100.
58. Райли Г. Тендинопатия — от фундаментальной науки к лечению. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 82-89.
59. Астрём М., Раусинг А. Хроническая тендинопатия ахиллова сухожилия: обзор хирургических и гистопатологических результатов матов. Clin Orthop Relat Res 1995; 316: 151-164.
60. Альфредсон Х., Лоренцон М., Бекман С., Бекман А., Лернер У. кДНК-матрицы и методы количественной ПЦР в реальном времени при исследовании хронического ахиллова тендиноза. J Orthopaed Res 2003; 21: 970-975.
61. Райли Г. Патогенез тендинопатии. Молекулярная перспектива. Ревматология (Оксфорд) 2004; 43: 131-142.
62. Kj Mr M, Magnusson P, Krogsgaard M, et al. Внеклеточная матрица адаптации сухожилия и скелетных мышц к нагрузке. J Anat 2006; 208: 445-450.
63. Kj Mr M, Langberg H, Heinemeier K, et al. От механической нагрузки до синтеза коллагена, структурных изменений и функций в сухожилиях человека. Scand J Med Sci Sports 2009; 19: 500-510.
64. Ярвинен М., Йожа Л., Каннус П. и др. Гистопатологические данные при хронических заболеваниях сухожилий. Scand J Med Sci Sports 1997; 7: 86-95.
65. Смит Р., Берч Х, Гудман С., Хейнегард Д., Гудшип А. Влияние старения и физических нагрузок на рост и дегенерацию сухожилий — гипотезы для инициирования и предотвращения тендинопатий, вызванных напряжением. Comp Biochem и Physiol A Mol Integr Physiol 2002; 133: 1039-1050.
66. Шарплесс Н.Е., ДеПиньо Р.А. Как стволовые клетки стареют и почему это заставляет нас стареть. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 703-713.
67. Tuite DJ, Renström PAFH, O’Brien M. Старение сухожилия. Scand J Med Sci Sports 1997; 7: 72-77.
68. Рандо Т.А. Стволовые клетки, старение и поиски бессмертия. Nature 2006; 441: 1080-1086.
69. Сахин Е., ДеПиньо Р.А. Связывание функционального снижения теломер, митохондрий и стволовых клеток при старении. Nature 2010; 464: 520-528.
70. Бакстер М.А., Винн Р.Ф., Джовитт С.Н. и соавт. Изучение длины теломер показывает быстрое старение стромальных клеток человеческого мозга после экспансии in vitro. Stem Cells 2004; 22: 675-682.
71. Stolzing A, Jones E, McGonagle D, Scutt A. Возрастные изменения мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга человека: последствия для клеточной терапии. Mech Aging Dev 2008; 129: 163-173.
72. Каспер Г., Мао Л., Гейсслер С. и др. Взгляд на старение мезенхимальных стволовых клеток: участие антиоксидантной защиты и актинового цитоскелета. Stem Cells 2009; 27: 1288-1297.
73. Zhou Z, Akinbiyi T, Xu L, et al. Старение стволовых / прогениторных клеток, происходящее от сухожилий: дефектное самообновление и измененная судьба. Aging Cell 2010; 9: 911-915.
74. Yu JM, Wu X, Gimble JM, et al. Возрастные изменения в мезенхимальных стволовых клетках, полученных из костного мозга макаки-резуса. Aging Cell 2011; 10: 66-79.
75. Хоффманн А., Гросс Г. Сухожилие и инженерия связок: от клеточной биологии к применению in vivo. Regen Med 2006; 1: 563-574.
76. Маффулли Н., Лонго У.Г., Денаро В. Новые подходы к лечению тендинопатии. J Bone Joint Surg [Am] 2010; 92-A: 2604-2613.
77. Оукс Д.А., Макаллистер Д.Р. Отказ от термоусадки для лечения разрыва задней крестообразной связки. Артроскопия 2003; 19: e1-e4.
78. Шарма П., Маффулли Н. Травма сухожилий и тендинопатия: исцеление и восстановление. J Bone Joint Surg [Am] 2005; 87-A: 187-202.
79. Шарма П., Маффулли Н. Основы биологии повреждения и заживления сухожилий. Surgeon 2005; 3: 309-316.
80. Martin DE, Severns AE, Kabo JM. Определение механической жесткости кости по измерениям pQCT: корреляция с данными неразрушающего механического четырехточечного испытания на изгиб. J Biomech 2004; 37: 1289-1293.
81. Кадзикава Y, Морихара Т, Сакамото Х и др. Богатая тромбоцитами плазма усиливает начальную мобилизацию клеток, полученных из кровотока, для заживления сухожилий. J. Cellular Physiol 2008; 215: 837-845.
82. Обейд Х., Коннелл Д. Клеточная терапия при заболеваниях сухожилий Каковы современные данные? Американский журнал спортивной медицины 2010; 38: 2123-2132.
83. Джонс Г.С., Корпус А.Н., Пеннингтон С.Дж. и соавт. Профилирование экспрессии металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ в нормальном и вырожденном ахилловом сухожилии человека. Arthritis Rheum 2006; 54: 832-842.
84. Kong D, Xu L, Yu Y, et al. Регуляция Ca2 + -индуцируемого перехода проницаемости с помощью Bcl-2 антагонизируется Drp1 и hFis1. Mol Cellular Biochem 2005; 272: 187-199.
85. Нагас Х., Брю К. Конструирование ТИМП (тканевого ингибитора мет.)
86. Watabe T, Miyazono K. Роли передачи сигналов семейства TGF-β в обновлении и дифференцировке стволовых клеток. Cell Res 2009; 19: 103-115.
87. Дигельманн Р.Ф., Эванс М.С. Заживление ран: обзор острого, фиброзного и отсроченного заживления. Front Biosci 2004; 9: 283-289.
88. Дальгрен Л.А., Ван дер Мейлен М.С., Бертрам Дж.Е., Старрак Г.С., Никсон А.Дж. Инсулиноподобный фактор роста I улучшает клеточные и молекулярные аспекты заживления в коллагеназо-индуцированной модели сгибательного тендинита. J Orthop Res 2002; 20: 910-919.
89. Ван Х.Т., Лю П.Ю., Тан Дж.Б. Лечение сухожилий in vitro: генетическая модификация теноцитов экзогенным геном PDGF и стимулирование экспрессии гена коллагена. J Hand Surgery Am 2004; 29: 884-890.
90. Мулен В., Там Б.Ю., Кастиллу Г. и др. Фибробласты кожи плода и взрослого человека имеют внутренние различия в сократительной способности. J Cell Physiol 2001; 188: 211-222.
91. Hankemeier S, Keus M, Zeichen J, et al. Модуляция пролиферации и дифференцировки стромальных клеток костного мозга человека фактором роста 2 фибробластов: потенциальные последствия для тканевой инженерии сухожилий и связок. Tissue Eng 2005; 11: 41-49.
92. Чан Б.П., Фу С.К., Цинь Л и др. Влияние основного фактора роста фибробластов (bFGF) на ранние стадии заживления сухожилий: модель сухожилия надколенника крысы. Acta Orthopaedica Scandinavica 2000; 71: 513-518.
93. Бойер М.И., Ватсон Дж.Т., Лу Дж. И др. Количественное изменение экспрессии мРНК эндотелиального фактора роста сосудов при раннем заживлении сухожилий сгибателей: исследование на модели собаки. J Orthop Res 2001; 19: 869-872.
94. Вольфман Н.М., Хаттерсли Дж., Кокс К. и др. Внематочная индукция
Автор публикации
Комментарии: 0Публикации: 1109Регистрация: 24-12-2018
Отправить ответ