Richard F. Loeser
Распространенность остеоартроза (ОА) увеличивается с возрастом, так что от 30 до 50% взрослого населения в возрасте старше 65 лет страдают от этого состояния1, 2. Рентгенологические изменения ОА, в частности наличие остеофитов, еще более распространены, так что рентгенографические обследования нескольких суставов (руки, позвоночник, бедра и колени) показывают ОА по крайней мере в одном суставе более чем у 80% пожилых людей3. Однако только около половины людей с рентгенографическим ОА испытывают значительные симптомы. Аналогично, не все пожилые люди с симптомами боли в суставах имеют рентгенологические доказательства ОА в болезненном суставе. В исследовании 480 взрослых в возрасте старше 65 лет, которые сообщили о хронической боли в колене, только около 50% имели рентгенологические доказательства ОА4 коленного сустава.
Хотя ОА чаще всего встречается в руках, поражение коленей и бедер, как правило, намного более инвалидизирует. Рентгенографическое поражение дистальных межфаланговых суставов в руке наблюдалось более чем у половины мужчин старше 65 лет и более чем у половины женщин старше 55 лет5, но только у тринадцати процентов мужчин и 26% женщин старше 70 лет. были обнаружены симптоматические руки OA6. Распространенность рентгенологического остеоартрита коленного сустава у лиц в возрасте 60 лет и старше увеличивалась с каждым десятилетием жизни с 33% среди лиц в возрасте 60–70 лет до 43,7% среди лиц старше 80 лет, в то время как распространенность симптоматического ОА коленного сустава у этих субъектов составляла 9,5%. и увеличивается с возрастом у женщин, но не у мужчин7. В когорте больных остеоартритом Johnson Country распространенность ОА коленного сустава возросла с 26,2% в возрасте 55-64 года почти до половины участников в группе старше 75 лет, а распространенность симптоматического ОА коленного сустава также увеличилась с 16,3% до 32,8% в эти возрастные группы8. Симптоматический ОА тазобедренного сустава в этой группе был отмечен как 5,9% в возрастной группе 45-54 лет, увеличившись до 17% в возрастной группе 75+9.
Связь между старением и ОА хорошо известна, но механизмы того, как старение предрасполагает сустав к развитию ОА, до сих пор полностью не изучены. Изменения, как внутренние, так и внешние (такие как саркопения, изменение ремоделирования кости и снижение проприоцепции) способствуют развитию ОА. Концепция, что старение способствует, но не вызывает ОА напрямую, согласуется с многофакторной природой этого состояния и несоответствием, в котором чаще всего поражаются суставы. В этой главе будут рассмотрены современные концепции биологии ОА и рассмотрена взаимосвязь между старением и развитием ОА.
Патобиология остеоартроза
ОА является многофакторным состоянием, но патологические изменения, наблюдаемые в суставах с остеоартритом, имеют общие черты независимо от того, какова причина (причины) состояния у данного человека. Эти признаки включают в себя деградацию суставного хряща, начинающуюся на поверхности сустава и прогрессирующую до полной потери толщины, утолщение субхондральной кости с накоплением плохо минерализованного матрикса, образование остеофитов на краях суставных поверхностей, вариабельные степени синовиального воспаления с ограниченным образованием паннуса дегенерация связок и, в коленном суставе, с возможным разрывом связок и выдавливанием мениска, и гипертрофия суставной капсулы, способствующая расширению сустава. У некоторых людей увеличение ремоделирования субхондральной кости приводит к поражениям костного мозга, обнаруженным при МРТ, и у многих пожилых людей кальцификация в суставном хряще и / или мениске видна на рентгенограммах. В суставном хряще самые ранние изменения на поверхности сустава происходят в областях, которые получают наибольшее механическое воздействие. По мере того как ОА прогрессирует, потеря суставного хряща влияет на движение сустава из-за потери гладкой смазанной поверхности, отвечающей за нормальное скользящее движение сустава. Патологические изменения, отмеченные в других суставных тканях, также способствуют потере нормальной функции суставов, и, поскольку в отличие от хряща они содержат болевые волокна, эти ткани отвечают за боль, испытываемую людьми с ОА.
Есть основания полагать, что, хотя ОА имеет общие патологические признаки, наблюдаемые после того, как заболевание становится прогрессирующим, оно может начинаться с выбранных признаков, которые зависят от инициирующих факторов у данного индивидуума. Например, у индивидуума с посттравматическим ОА в результате разрыва передней крестообразной связки состояние, вероятно, началось с периода острого воспаления сустава с синовитом и разрушением хрящевого матрикса с последующим развитием костных изменений, тогда как у человека с ОА ожирение может начаться с увеличения образования кости с последующим разрушением матрикса суставного хряща и вторичного синовиального воспаления, стимулируемого высвобождением фрагментов хрящевого матрикса. Ранние стадии ОА были сложными для изучения. У большинства людей симптомы не развиваются до тех пор, пока не произойдет значительное повреждение суставов, обычно после 50-60 лет, но есть рентгенологические доказательства наличия ОА у значительного процента женщин, начиная с начала 40-х годов10. Исследователи пытаются разработать биомаркеры и передовые методы визуализации, которые могли бы выявить заболевание на ранней стадии, но, учитывая медленно прогрессирующую природу ОА, пройдет некоторое время, прежде чем появится достаточная информация для определения прогностической силы этих методов.
На клеточном и тканевом уровне хрящ при ОА характеризуется дисбалансом в синтезе матрикса и деградации матрикса. Хондроцит является единственным типом клеток, присутствующих в суставном хряще, и поэтому отвечает как за синтез, так и за разрушение хрящевого внеклеточного матрикса11. Сигналы, генерируемые цитокинами, факторами роста и матрицей, регулируют метаболическую активность хондроцитов. На ранних стадиях ОА имеются данные о повышенном синтезе матрикса, хотя не все продуцируемые белки матрикса являются такими же, как те, которые вырабатываются нормальными взрослыми суставными хондроцитами. Наблюдается повышенная экспрессия внутриутробной формы коллагена типа II (типа IIA) 12 и коллагена типа III и фибронектина 13, 14, а также протеогликанов с измененными закономерностями сульфатирования15. Постепенно чрезмерная деградация матрикса подавляет синтез матрикса, и это, по-видимому, связано с воспалительными и катаболическими сигналами, которые присутствуют в избытке противовоспалительных и анаболических сигналов.
Провоспалительные цитокины, обнаруживаемые в ОА хряще, включают в себя IL-1, IL-6, IL-7, IL-8 и TNF-α и многие другие. Наличие большого количества медиаторов воспаления в суставном хряще указывает на то, что ОА является гораздо более воспалительным, чем считалось ранее. Избыток воспалительных сигналов ингибирует синтез матрикса и способствует увеличению продукции ферментов, разрушающих матрикс, включая металлопротеиназы матрикса (ММР), аггреканазы и другие протеазы, которые разрушают матрицу хряща. По мере развития ОА хондроциты могут приобретать гипертрофический фенотип, характеризующийся продукцией коллагена типа X, щелочной фосфатазы и матриксной металлопротеиназы (ММР) -13 (коллагеназа-3) 13.
Гибель хондроцитов наблюдалась во время развития ОА, но неясно, является ли это ранним или поздним событием, 16, 17. Поскольку хрящ не имеет достаточного запаса стволовых или прогениторных клеток, потеря хондроцитов при гибели клеток приводит к снижению количества клеток. номера. Это наиболее очевидно в поверхностной области суставного хряща. Хотя обычно взрослые суставные хондроциты редко делятся, существуют доказательства пролиферации клеток во время развития ОА, что приводит к присутствию кластеров хондроцитов. Однако эти клетки неспособны поддерживать матрикс, что может быть вызвано, по меньшей мере частично, сниженной способностью реагировать на стимуляцию факторами роста, что дополнительно способствует дисбалансу в синтезе и деградации матрикса.
В отличие от потери матрикса в суставном хряще, субхондральная кость подвергается повышенной продукции матрикса, что приводит к утолщению этой области. В более старых теориях ОА предполагалось, что увеличение субхондральной кости приводило к увеличению жесткости, что способствовало деградации вышележащего хряща за счет увеличения местных напряжений18, 19. Однако более поздние исследования показали, что субхондральная кость при ОА была плохо минерализована и, возможно, менее жесткой, чем обычно. bone18-20. В последнее время исследования были сосредоточены на медиаторах воспаления, продуцируемых клетками субхондральной кости, которые могут диффундировать через зону кальцифицированного хряща или проникать через трещины в кальцифицированный хрящ и отрицательно влиять на вышележащий суставной хрящ21. Наличие локализованных участков повышенной ремоделирования кости, обнаруженных при сканировании костей или с помощью МРТ, было отмечено в зонах потери хряща и связано с болью при ОА22. Корреляция этих поражений в колене с местом чрезмерной нагрузки, то есть медиальными повреждениями костей в сочетании с выравниванием варуса и боковыми повреждениями с выравниванием вальгуса, позволяет предположить, что они опосредованы механически23.
Степень синовита, присутствующего в ОА, является переменной. У людей с ОА, достаточно тяжелой, чтобы потребовалась замена коленного сустава, примерно у трети пациентов отмечался синовит, у одной трети умеренный синовит и у одной трети почти нет синовита24. Это говорит о том, что синовит может быть важен в подгруппе людей с ОА, но он не обязан прогрессировать до терминальной стадии заболевания. Тем не менее, артроскопическое исследование людей с ранним ОА действительно обнаружило связь между наличием синовита и прогрессированием поражений хряща, измеренным годом позже25. Исследования ОА синовиальной жидкости выявили наличие воспалительных цитокинов, которые могут участвовать в стимуляции разрушения хряща, а также разрушения других тканей суставов, таких как мениск и связки. Фактор роста TGF-β, хотя и вносит важный вклад в выработку хрящевого матрикса, может отвечать за стимуляцию синовиальной гипертрофии, а также за образование остеофитов26.
Хотя синовиальная кислота участвует в ОА, степень воспаления обычно меньше, чем при ревматоидном артрите (РА), где образование паннуса намного более обширно и, по-видимому, напрямую влияет на разрушение суставной ткани. Степень синовиального воспаления, а также более высокие системные уровни медиаторов воспаления использовались для классификации РА как воспалительного артрита и ОА как «невоспалительного». Однако, как отмечено выше, медиаторы воспаления ответственны за разрушение тканей суставов при ОА, а повышенные уровни CRP27 и цитокинов в сыворотке крови, включая IL-628, у людей с ОА указывают на то, что воспаление играет роль как при ОА, так и при РА.
Факторы риска развития ОА у пожилых людей
Помимо возраста, общие факторы риска развития ОА включают ожирение, травмы суставов в прошлом, генетические и анатомические факторы, включая форму и форму суставов29. Дополнительные факторы включают в себя пол, расу и факторы питания, такие как дефицит витамина D30, 31. Эти факторы риска, по-видимому, взаимодействуют с возрастом, чтобы определить, какие суставы подвержены ОА и насколько тяжелым будет состояние. Травма сустава в начале жизни предрасполагает этот конкретный сустав к ОА позже в жизни32. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что у взрослого взрослого человека ОА развивается быстрее, чем у молодого после острого повреждения сустава, такого как разрыв передней крестообразной связки33. Другие возрастные факторы, которые способствуют развитию ОА, включают снижение мышечной силы, потерю проприоцепции, дегенеративные изменения в мениске и связках суставов, увеличение костного обмена, а также кальцификацию тканей суставов29, 34, 35.
Что касается ОА коленного сустава, последние исследования МРТ выявили важную роль мениска. Случайное повреждение мениска при МРТ довольно часто встречается у пожилых людей: от 19% среди женщин в возрасте 50–59 лет до 56% среди мужчин в возрастной группе 70–90 лет36. Распространенность возросла до 63% у пациентов с симптомами, по крайней мере, умеренный рентгенографический ОА, измеренный с помощью простых пленок. В продольном исследовании пациенты с симптомами со значительным повреждением мениска имели отношение шансов 7,4 для развития рентгенологического ОА37 коленного сустава. Эти исследования показывают, что возрастные изменения мениска могут способствовать дегенерации мениска, что, в свою очередь, может способствовать развитию и прогрессированию ОА коленного сустава.
Недавние исследования МРТ также показали, что разрушение передней крестообразной связки (ACL) часто встречается у пожилых людей с ОА коленного сустава, даже без известных травм в анамнезе38. Хорошо известный фактор риска развития посттравматического ОА коленного сустава, связанные с возрастом изменения в ACL, могут предрасполагать связку к самопроизвольному разрыву или разрыву после минимальной травмы. Изменения, которые происходят в стареющих связках, такие как повышенная жесткость от сшивания коллагена в сочетании с уменьшением диаметра фибрилл, могут увеличить риск разрывов ACL39. Необходимы исследования, чтобы лучше охарактеризовать изменения старения в связках суставов и определить, сходны ли механизмы с механизмами, происходящими в других мягких тканях сустава, таких как хрящ и мениск.
Как подробно описано выше, субхондральная кость явно участвует в развитии ОА, и приобретаются знания о механизмах, которые, по-видимому, связаны с увеличением ремоделирования кости и формированием аномального матрикса, процессами, на которые потенциально может воздействовать старение19, 40. Кость Поражения костного мозга, обнаруженные с помощью МРТ у людей с ОА, связаны с болью и с прогрессированием заболевания 22, 23, 41. Считается, что первые представляют отек из-за их яркого появления на МРТ, взвешенном по Т2, эти области, скорее всего, представляют области локализованного ремоделирования42. Связь поражений костного мозга со смещением предполагает, что чрезмерная нагрузка может играть роль в их развитии. Показано, что увеличение возраста является фактором риска развития поражений костного мозга у бессимптомных лиц43. Это еще одна область, где будущие исследования могут помочь выяснить, как изменения старения в ткани вне хряща способствуют риску прогрессирования ОА у пожилых людей.
Наконец, кальцификация и образование кристаллов в суставных тканях — обычные находки у пожилых людей, которые могут играть роль в прогрессировании ОА. Связь между болезнью отложения пирофосфата кальция (CPPD) и наличием рентгенологического остеоартрита была хорошо установлена 35, 44; однако роль кристаллов кальция в прогрессировании ОА обсуждается. Некоторые считают, что ОА и ХОЗЛ являются общими, но отдельными возрастными состояниями, а другие считают, что они тесно связаны между собой35, 45, 46. Поскольку ОА и пирофосфат кальция в равной степени связаны с образованием остеофитов, было высказано предположение, что механическое напряжение может вызывать высвобождение. хемокинов, которые способствуют как пролиферативным изменениям в костях, так и образованию пирофосфата кальция47, 48. Кристаллы в суставном хряще или в синовиальной оболочке могут стимулировать подобные толле рецепторы на хондроцитах и синовиальных клетках, что приводит к образованию медиаторов воспаления49. Кристаллы могут играть роль в эрозивном ОА, более разрушительной форме ОА, чаще всего встречающейся в дистальных пальцах рук у пожилых женщин, у которых воспаление является важным компонентом 50, 51.
Вклад старения клеток и тканей в развитие ОА
Старение Клеток
Большая часть работы на сегодняшний день о взаимосвязи между изменениями старения на клеточном уровне и развитием ОА была сосредоточена на суставном хряще. Учитывая сходство между хондроцитами и клетками мениска, эти исследования, вероятно, также связаны со старением мениска, но необходимо провести дополнительные исследования в этой конкретной ткани. Как правило, в суставном хряще взрослого человека практически отсутствует клеточный обмен52, и поэтому считается, что хондроциты являются долгоживущими клетками и могут накапливать возрастные изменения в течение многих лет. Во многих тканях стареющие клетки могут быть заменены дифференцировкой клеток из локального пула клеток-предшественников, но во взрослом суставном хряще неясно, существует ли такой пул. Недавние исследования поставили под сомнение идею о том, что хрящ не содержит клеток-предшественников, но эти исследования были выполнены с использованием бычьей ткани от очень молодых животных53 или ткани ОА54, последняя из которых могла включать клетки из других тканей, таких как синовиальный или костный мозг, которые могут пробиться к хрящу, когда он сильно поврежден. Даже если существует локальный пул клеток-предшественников, они, по-видимому, не способны заменить стареющие, поврежденные или мертвые клетки в суставном хряще.
По-видимому, существует возрастное снижение количества хондроцитов в хряще и дальнейшая потеря клеток в ОА хряще, но обсуждается степень гибели клеток16, 17, 55. Падение плотности клеток на 30% между возрастами 30 и 70 лет были описаны в образцах тазобедренного сустава человека56. Тем не менее, исследование коленей человека показало, что с возрастом потеря клеток составляет менее 5%. Хотя во многих исследованиях сообщалось об апоптотических хондроцитах в ОА хряще17, лишь немногие исследовали апоптоз в хряще с нормальным старением, за исключением исследования крысиного хряща, которое обнаружило признаки повышенного апоптоза при старении57. Возрастное снижение уровня белка 2 группы высокой подвижности (HMGB), которое экспрессируется в поверхностной зоне хряща, может способствовать увеличению гибели хондроцитов58. HMGB2 представляет собой негистоновый белок хроматина, который может служить регулятором транскрипции. Было обнаружено, что удаление HMGB2 у трансгенных мышей вызывает раннее начало ОА-подобных изменений в поверхностной зоне хряща, которые были связаны с увеличением восприимчивости хондроцитов к гибели клеток.
Было показано, что хондроциты демонстрируют укорочение теломер59, классическую особенность клеточного старения, но поскольку хондроциты редко делятся, маловероятно, что укороченные теломеры представляют репликативное старение. Классическое репликативное старение требует более 30-40 удвоений популяции60, что вряд ли произойдет во взрослом хряще. Укорочение теломер также может происходить в результате внешнего или «вызванного стрессом» старения, которое является следствием хронического воздействия окислительного повреждения, активированных онкогенов и воспаления61, 62. Эта форма старения клеток гораздо более вероятна в хряще, где окислительный стресс и хроническое воспаление могут быть факторы63.
Концепция клеточного старения вышла за рамки классического репликативного старения, которое относится к неспособности стареющих клеток подвергаться дальнейшему делению клеток. Появляется все больше свидетельств того, что клеточное старение может также приводить к фенотипическому изменению клеток, называемому сенесцентным секреторным фенотипом62, 64. Этот фенотип характеризуется повышенной продукцией цитокинов, включая IL-1, IL-6 и IL-8, матриксные металлопротеиназы и факторы роста, такие как EGF. Накопление клеток, экспрессирующих сенесцентный секреторный фенотип, может способствовать старению ткани, а увеличение выработки цитокинов и ММР в ОА хряще может напрямую связать старение с развитием ОА. Имеются данные об увеличении количества ММР-3 и ММР-13 в хряще при старении 65, а также о накоплении коллагена неоэпитопами, представляющими собой денатурированный или расщепленный коллаген66, 67. Расщепление коллагена типа II ММП было отмечено в хряще из тазобедренных суставов пожилых людей66, а также при «нормальном внешнем виде» хряща коленного сустава, взятого при вскрытии65. Однако, поскольку эти суставы обычно поражаются ОА, неясно, представляет ли повреждение коллагена изменения старения, раннее ОА или непрерывный процесс от старения до ОА.
Клеточное старение в хряще было связано со снижением способности хондроцитов реагировать на факторы роста, и это может быть важным фактором, влияющим на изменение баланса анаболической и катаболической активности, наблюдаемой при ОА. Ключевыми матриксными факторами роста в хряще являются IGF-I, OP-1 (BMP-7) и TGF-β. Существуют убедительные доказательства снижения реакции хондроцитов на IGF-I с возрастом 68-70 и хондроцитов, выделенных из хряща OA69, 71. Существуют доказательства того, что снижение ответа IGF-I (или устойчивости к IGF-I) обусловлено измененная передача сигналов клетки. Сниженная способность IGF-I активировать клеточную передачу сигналов отмечалась в стареющем хряще крыс70 и в старых хондроцитах лошадей72, 73. Поскольку IGF-I является важным фактором аутокринной выживаемости в хряще74, связанное с возрастом снижение передачи сигналов IGF-I может играть роль в возрастной гибели клеток. Экспрессия и количество OP-1, присутствующего в хряще, снижается с возрастом 75, что может быть связано с повышенным метилированием ДНК у промотора OP-176. Аналогично, уровни TGF-β2 и TGF-β3 (но не TGF-β1) снижаются с возрастом, так же как и уровень рецепторов TGF-β I и II77. Подобно IGF-I, были описаны возрастные изменения в пути передачи сигналов TGF-β, и они также могут способствовать развитию OA78.
Старение в матрице хряща
Возрастные изменения, происходящие в хрящевой матрице, также могут способствовать развитию ОА. Данные МРТ исследования коленного сустава свидетельствуют о том, что хрящ истончается при старении, особенно на бедренной стороне сустава79 и на коленной чашечке 80, что свидетельствует о постепенной потере хрящевого матрикса при старении. Это может быть связано с потерей клеток и сниженной активностью фактора роста, которые обсуждались выше, но также может быть связано с чем-то простым, например, с уменьшенным содержанием воды. Суставной хрящ составляет около 70-80% воды. Содержание воды в хряще в значительной степени контролируется наличием аггрекана, большого «агрегирующего» протеогликана, обнаруженного в хрящевой матрице. Aggrecan содержит высокосульфатированные гликозаминогликановые цепи, которые заряжены отрицательно и поэтому очень гидрофильны и отвечают за упругость хряща. Сообщалось о связанных с возрастом изменениях в размерах, структуре и сульфатировании аггрекана [81–84], которые снижают упругость и гидратацию хряща85.
Возможно, наиболее изученной модификацией матричного белка, связанного со старением, в хряще является накопление конечных продуктов прогрессирующего гликирования (AGE). AGE образуются в результате спонтанного неферментативного гликирования белков, которое происходит при восстановлении сахаров, включая глюкозу, фруктозу или рибозу, при реакции с остатками лизина или аргинина86. Поскольку суставной хрящ имеет относительно низкую скорость оборота, он особенно подвержен образованию AGE, которое в других тканях чаще всего встречается у диабетиков с хронически повышенным уровнем глюкозы. Коллаген типа II, самый распространенный матричный белок в хряще, имеет период полураспада, который, по расчетам, превышает 100 лет87.
Предполагается, что накопление AGE в хряще коленного сустава играет роль в развитии остеоартрита86, 88. Модификация коллагена путем образования AGE приводит к усилению поперечной сшивки молекул коллагена. Наиболее распространенной связанной с AGE поперечной связью является пентозидин, который, как было обнаружено, присутствует в хряще в возрастающих количествах с возрастом 87, 89, 90. Образование избыточных коллагеновых поперечных связей влияет на биомеханические свойства хряща, что приводит к увеличению жесткости, делающей хрящ более ломкость91 и повышение восприимчивости ткани к усталостному разрушению89. Повышенные уровни AGE в хряще также были связаны со снижением анаболической активности92. Хотя в небольшом исследовании сообщалось, что использовалась ткань, удаленная во время замены сустава, амилоид был обнаружен в ткани мениска у пожилых людей93, предполагая, что дополнительные возрастные изменения матрикса могут играть роль в развитии ОА.
Роль возрастного окислительного стресса и окислительного повреждения при ОА
Теория о том, что изменения старения в тканях являются результатом окислительного повреждения в результате хронического производства эндогенных активных форм кислорода (АФК) или «свободных радикалов», была предложена в 1950-х годах 94 года и до сих пор актуальна для старения в тканях суставов, таких как суставные. хрящ. Суставные хондроциты человека активно продуцируют несколько различных форм АФК, включая супероксид, гидроксильный радикал, перекись водорода, а также активные формы азота, особенно оксид азота95-97.
Повышенные уровни внутриклеточных АФК были недавно обнаружены в хряще от старых по сравнению с молодыми взрослыми крысами98. Обычно уровни АФК контролируются балансом производства АФК и присутствием различных антиоксидантов. Глутатион является важным внутриклеточным антиоксидантом, и когда уровни АФК превышают, отношение окисленного к восстановленному глутатиону изменяется. Предыдущие исследования выявили увеличение окисленного глутатиона с возрастом в хондроцитах, выделенных из нормальной ткани лодыжки99.
Существуют также доказательства того, что уровни антиоксидантных ферментов, включая каталазу и супероксиддисмутазу, присутствуют на более низких уровнях при старении 98, 100 и в ОА хряще101.
Из-за медленного оборота клеток и матрикса в хряще, вероятно, со временем будет накапливаться повреждение от чрезмерной АФК. Доказательства окислительного повреждения в суставном хряще были предоставлены исследованием, показывающим увеличение нитротирозина (мера окислительного повреждения белков) при старении, а также с ОА102. Повышенные уровни АФК могут привести к повреждению ДНК, которое было отмечено в хряще ОА103, в том числе в митохондриальной ДНК104. Это может повлиять на жизнеспособность клеток и производство матрицы. Окислительный стресс также может способствовать старению фенотипа хондроцитов105. Устойчивость к IGF-I, отмеченная у стареющих и OA-хондроцитов, также может быть связана с чрезмерными уровнями ROS, которые, как было показано, влияют на нормальную передачу сигналов IGF-I, что приводит к снижению продукции матрикса106. Это также может происходить косвенно путем продуцирования окисленных липопротеинов низкой плотности в хряще, которые, в свою очередь, могут способствовать старению хондроцитов и уменьшению передачи сигналов хондроцитами107.
Связанное со старением повышение уровня АФК может сыграть важную роль в развитии ОА108. Различные медиаторы воспаления, у которых обнаружено увеличение ОА, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и другие цитокины, могут стимулировать дальнейшую выработку АФК, а АФК, в свою очередь, могут участвовать в увеличенной продукции. ММП109. В поддержку роли АФК в развитии ОА было показано, что использование нескольких антиоксидантных витаминов наряду с селеном (кофактором глутатионпероксидазы) снижает развитие ОА в мышиной модели N1, ацетилцистеин (NAC) ) снижение разрушения хряща и апоптоза хондроцитов в модели ОА крысы111 и в эксплантатах остеохондры, нагруженных воздействием112, и низкое потребление антиоксидантных витаминов было связано с прогрессированием ОА у людей113. Но нам еще многое предстоит узнать о АФК и окислительном стрессе при старении и ОА, чтобы определить более конкретные цели. В клинических испытаниях на людях с хроническими возрастными заболеваниями использование общих антиоксидантов или антиоксидантных витаминов было скромным или не приносило пользы. Определение конкретных механизмов, с помощью которых действуют ROS, включая их роль в регуляции клеточной передачи сигналов, должно обеспечить новые и более конкретные цели для терапии, которые будут представлять собой прогресс по сравнению с ненаправленным лечением общими антиоксидантами.
Вывод
Таким образом, возраст является основным фактором риска развития ОА, вероятно, из-за возрастных изменений в клетках и тканях, которые делают сустав более восприимчивым к повреждениям и менее способным поддерживать гомеостаз. ОА характеризуется дисбалансом между катаболической и анаболической активностью, обусловленным локальной продукцией медиаторов воспаления в хряще и окружающих суставных тканях. Секретирующий фенотип старения, вероятно, способствует этому дисбалансу за счет увеличения продукции цитокинов и ММР и снижения реакции на факторы роста. Требуется больше информации, чтобы лучше понять, как изменения старения в кости, мениске и связках способствуют развитию ОА. Окислительный стресс играет важную роль в связи между старением и ОА. Понимание основных механизмов, с помощью которых избыточные АФК влияют на функцию клеток на молекулярном уровне, может предоставить знания, необходимые для разработки новых профилактических методов лечения ОА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лоуренс Р.К., Фелсон Д.Т., Хельмик С.Г. и др. Оценки распространенности артрита и других ревматических состояний в Соединенных Штатах: Часть II. Артрит рев. 2008; 58 (1): 26-35.
2. Murphy L, Schwartz TA, Helmick CG и соавт. Пожизненный риск развития остеоартрита коленного сустава. Артрит рев. 2008; 59 (9): 1207-1213.
3. Лоуренс Дж., Бремнер Дж., Биер Ф. Остеоартроз. Распространенность в популяции и связь между симптомами и рентгенологическими изменениями. Ann Rheum Dis. 1966; 25 (1): 1-24.
4. Миллер М.Е., Rejeski WJ, Messier SP и др. Модификаторы изменения физического функционирования у пожилых людей с болью в колене: обсервационное исследование артрита у пожилых людей (OASIS). Артрит рев. 2001; 45 (4): 331-339.
5. van Saase JL, van Romunde LK, Cats A и др. Эпидемиология остеоартроза: опрос Зутермера. Сравнение рентгенологического остеоартрита в голландской популяции с таковой в 10 других популяциях. Ann Rheum Dis. 1989; 48 (4): 271-280.
6. Zhang Y, Niu J, Kelly-Hayes M, et al. Распространенность симптоматического остеоартроза рук и его влияние на функциональный статус среди пожилых людей: исследование Framingham. Американский журнал эпидемиологии. 2002; 156 (11): 1021-1027.
7. Фельсон Д.Т., Наймарк А., Андерсон Дж. И др. Распространенность остеоартроза коленного сустава у пожилых людей. Исследование остеоартрита Framingham. Артрит рев. 1987; 30 (8): 914-918.
8. Jordan JM, Helmick CG, Renner JB, et al. Распространенность симптомов коленного сустава и рентгенологического и симптоматического остеоартрита коленного сустава у афроамериканцев и кавказцев: проект остеоартрита округа Джонстон. J Ревматол. 2007; 34 (1): 172-180.
9. Jordan JM, Helmick CG, Renner JB, et al. Распространенность симптомов тазобедренного сустава и рентгенографического и симптоматического остеоартрита тазобедренного сустава у афроамериканцев и кавказцев: проект остеоартрита округа Джонстон. J Ревматол. 2009; 36 (4): 809-815.
10. Соуэрс М., Лашанс Л., Хохберг М. и др. Рентгенологически определен остеоартроз кисти и колена у молодых и средних лет афроамериканцев и кавказских женщин. Артроз хряща. 2000; 8 (2): 69-77.
11. Голдринг М.Б., Голдринг С.Р. Остеоартрит. J Cell Physiol. 2007; 213 (3): 626-634.
12. Aigner T, Zhu Y, Chansky HH, et al. Реэкспрессия проколлагена типа IIА взрослыми суставными хондроцитами в остеоартритном хряще. Артрит рев. 1999; 42 (7): 1443-1450.
13. Санделл Л.Дж., Айгнер Т. Суставной хрящ и изменения при артрите. Введение: клеточная биология остеоартроза. Артрит Рез. 2001; 3 (2): 107-113.
14. Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, et al. Региональные различия в метаболизме хондроцитов при остеоартрозе: детальный анализ методом микродиссекции с помощью лазерного захвата. Артрит рев. 2008; 58 (1): 154-163.
15. Visco DM, Johnstone B, Hill MA и соавт. Иммуногистохимический анализ экспрессии эпитопов 3-B — (-) и 7-D-4 при остеоартрозе собак. Артрит рев. 1993; 36 (12): 1718-1725.
16. Айгнер Т, Ким Х.А., Роуч Х.И. Апоптоз при остеоартрозе. Rheum Dis Clin North Am. 2004; 30 (3): 639-653. XI.
17. Кун К., Д’Лима Д.Д., Хасимото С. и др. Гибель клеток в хряще. Артроз хряща. 2004; 12 (1): 1-16.
18. Бурр Д.Б., Радин Е.Л. Микротрещины и микротрещины в субхондральной кости: имеют ли они отношение к остеоартрозу? Rheum Dis Clin North Am. 2003; 29 (4): 675-685.
19. Бурр Д.Б. Значение субхондральной кости в прогрессировании остеоартроза. J Ревматол Suppl. 2004; 70: 77-80.
20. Мэнселл Дж. П., Бэйли А. Дж. Нарушение метаболизма коллагена в губчатой кости при остеоартрозе. J Clin Invest. 1998; 101 (8): 1596-1603.
21. Санчес С., Деберг М.А., Беллахцен А. и др. Фенотипическая характеристика остеобластов из склеротических зон остеоартритной субхондральной кости. Артрит рев. 2008; 58 (2): 442-455.
22. Felson DT, Chaisson CE, Hill CL, et al. Ассоциация поражений костного мозга с болью при остеоартрите коленного сустава. Ann Intern Med. 2001; 134 (7): 541-549.
23. Фелсон Д.Т., Маклафлин С., Гоггинс Дж. И др. Отек костного мозга и его связь с прогрессированием остеоартрита коленного сустава. Ann Intern Med. 2003; 139 (5 пт 1): 330–336.
24. Haywood L, McWilliams DF, Pearson CI и соавт. Воспаление и ангиогенез при остеоартрозе. Артрит рев. 2003; 48 (8): 2173-2177. [PubMed] [Google Scholar]
25. Айрал X, Пикеринг Э.Х., Вудворт Т.Г. и др. Синовит: потенциальный прогностический фактор структурного прогрессирования медиального тибиофеморального остеоартрита коленного сустава — результаты 1-летнее продольное артроскопическое исследование у 422 пациентов. Артроз хряща. 2005; 13 (5): 361-367.
26. van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ и др. Трансформирующий фактор роста-бета 1 стимулирует синтез протеогликана в хондроцитах суставов и вызывает образование остеофитов в коленном суставе мыши. Лаборатория Инвест. 1994; 71 (2): 279-290.
27. Spector TD, Hart DJ, Nandra D, et al. Низкое повышение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови наблюдается при раннем остеоартрозе коленного сустава и прогнозирует прогрессирующее заболевание. Артрит рев. 1997; 40 (4): 723-727.
28. Лившиц Г., Жай Г., Харт Д., и соавт. Интерлейкин-6 является важным предиктором рентгенологического остеоартрита коленного сустава: исследование Чингфорда. Артрит рев. 2009; 60 (7): 2037-2045.
29. Фельсон Д.Т. Факторы риска развития остеоартроза: понимание уязвимости суставов. Клиническая ортопедия и смежные исследования. 2004; (427 Suppl): S16–21.
30. McAlindon TE, Felson DT, Zhang Y, et al. Соотношение потребления витамина D с пищей и сыворотки с прогрессированием остеоартрита коленного сустава среди участников исследования Framingham. Ann Intern Med. 1996; 125 (5): 353-359.
31. Chaganti RK, Parimi N, Cawthon P, et al. Ассоциация 25-гидроксивитамина D с распространенным остеоартрозом бедра у пожилых мужчин: исследование остеопоротических переломов у мужчин. Артрит рев. 2010; 62 (2): 511-514.
32. Gelber AC, Hochberg MC, Mead LA, et al. Травма суставов у молодых людей и риск последующего остеоартрита коленного и тазобедренного суставов. Ann Intern Med. 2000; 133 (5): 321-328.
33. Roos H, Adalberth T, Dahlberg L, et al. Артроз коленного сустава после травмы передней крестообразной связки или мениска: влияние времени и возраста. Остеоартриоз хряща. 1995; 3 (4): 261-267.
34. Pai YC, Rymer WZ, Chang RW и др. Влияние возраста и остеоартроза на проприоцепцию коленного сустава. Артрит рев. 1997; 40 (12): 2260-2265.
35. Розенталь А.К. Отложение кристаллов кальция и остеоартроз. Rheum Dis Clin North Am. 2006; 32 (2): 401-412. VII.
36. Энглунд М., Гермази А., Гейл Д. и др. Случайные мениска на МРТ коленного сустава у людей среднего и пожилого возраста. N Engl J Med. 2008; 359 (11): 1108-1115.
37. Энглунд М., Гермази А., Ремер Ф.В. и др. Разрыв мениска в коленях без операции и развитие рентгенографического остеоартроза у людей среднего и пожилого возраста: многоцентровое исследование остеоартроза. Артрит рев. 2009; 60 (3): 831-839. \
38. Hill CL, Seo GS, Gale D, et al. Целостность крестообразной связки при остеоартрозе коленного сустава. Артрит рев. 2005; 52 (3): 794-799.
39. Strocchi R, De Pasquale V, Facchini A, et al. Возрастные изменения коллагеновых фибрилл передней крестообразной связки (ACL) человека. Итальянский журнал анатомии и эмбриологии = Archivio italiano di anatomia ed embriologia. 1996; 101 (4): 213-220.
40. Фелсон Д.Т., Неоги Т. Остеоартрит: болезнь хряща или кости? Артрит рев. 2004; 50 (2): 341-344.
41. Lo GH, Hunter DJ, Nevitt M, et al. Сильная связь МРТ мениска и поражения костного мозга при остеоартрите коленного сустава: данные по инициативе остеоартрита. Артроз хряща. 2009; 17 (6): 743-747.
42. Hunter DJ, Gerstenfeld L, Bishop G, et al. Поражения костного мозга от коленного остеоартрита характеризуются склеротической костью, которая менее минерализована. Артрит Res Ther. 2009; 11 (1): R 11.
43. Baranyay FJ, Wang Y, Wluka AE и др. Ассоциация поражений костного мозга со структурами колена и факторами риска поражений костного мозга в коленях клинически здоровых, основанных на сообществе взрослых. Semin Артрит Рев. 2007; 37 (2): 112-118.
44. Фелсон Д.Т., Андерсон Дж.Дж., Наймарк А. и др. Распространенность хондрокальциноза у пожилых людей и его связь с остеоартритом коленного сустава: исследование Framingham. J Ревматол. 1989; 16 (9): 1241-1245.
45. Доэрти М., Дьепп П. Клинические аспекты осаждения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция. Rheum Dis Clin North Am. 1988; 14 (2): 395-414.
46. Ришетт П., Бардин Т., Доэрти М. Обновленная информация об эпидемиологии болезни осаждения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция. Ревматология (Оксфорд) 2009
47. Neame RL, Carr AJ, Muir K, et al. Распространенность хондрокальциноза в коленном суставе в Великобритании: свидетельство того, что корреляция с остеоартритом обусловлена общей ассоциацией с остеофитом. Ann Rheum Dis. 2003; 62 (6): 513-518.
48. Nalbant S, Martinez JA, Kitumnuaypong T, et al. Synov особенности жидкости и их связь с тяжестью остеоартрита: новые результаты последовательных исследований. Артроз хряща. 2003; 11 (1): 50-54.
49. Лю-Брайан Р., Прицкер К., Фирештейн Г.С. и др. Передача сигналов TLR2 в хондроцитах приводит к образованию диоксида азота, вызванного кристаллами пирофосфата кальция и мононатрия урата. J Immunol. 2005; 174 (8): 5016-5023.
50. Пунци Л., Рамонда Р., Сфрисо П. Эрозивный остеоартрит. Лучшая практика и исследования. 2004; 18 (5): 739-758.
51. Vlychou M, Koutroumpas A, Malizos K, et al. Ультрасонографические признаки воспаления часто встречаются у пациентов с эрозивным остеоартритом. Артроз хряща. 2009
52. Aigner T, Hemmel M, Neureiter D, et al. Апоптотическая гибель клеток не является широко распространенным явлением при нормальном старении и остеоартрите суставного хряща коленного сустава человека: исследование пролиферации, запрограммированной гибели клеток (апоптоз) и жизнеспособности хондроцитов в нормальном и остеоартритном коленном хряще человека. Артрит рев. 2001; 44 (6): 1304-1312.
53. Dowthwaite GP, Bishop JC, Redman SN, et al. Поверхность суставного хряща содержит популяцию клеток-предшественников. J Cell Sci. 2004; 117 (часть 6): 889–897. [PubMed] [Google Scholar]
54. Alsalameh S, Amin R, Gemba T, et al. Идентификация мезенхимальных клеток-предшественников в нормальном и артрозе суставного хряща человека. Артрит рев. 2004; 50 (5): 1522-1532.
55. Хортон WE, Jr., Фенг Л., Адамс С. Апоптоз хондроцитов в развитии, старении и заболеваниях. Матрикс Биол. 1998; 17 (2): 107-115.
56. Vignon E, Arlot M, Patricot LM, et al. Плотность клеток головного хряща человека. Клин Ортоп. 1976; 121 (121): 303-308.
57. Adams CS, Horton WE., Jr. Апоптоз хондроцитов увеличивается с возрастом в суставном хряще взрослых животных. Анат Рек. 1998; 250 (4): 418-425.
58. Танигучи Н., Карамес Б., Ронфани Л. и др. Связанная со старением потеря белка хроматина HMGB2 в суставном хряще связана с пониженной клеточностью и остеоартритом. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106 (4): 1181–1186.
59. Мартин Дж., Баквалтер Дж. Эрозия теломер и старение в хондроцитах суставного хряща человека. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001; 56 (4): B172-179.
60. Хейфлик Л. Внутриклеточные детерминанты старения клеток. Mech Aging Dev. , 1984; 28 (2-3): 177-185.
61. Итахана К, Кампизи Дж., Димри Г.П. Механизмы клеточного старения в клетках человека и мыши. Биогеронтологии. 2004; 5 (1): 1-10.
62. Кампизи Дж. Стареющие клетки, подавление опухолей и старение организма: хорошие граждане, плохие соседи. Cell. 2005; 120 (4): 513-522.
63. Dai SM, Shan ZZ, Nakamura H, et al. Катаболический стресс индуцирует особенности старения хондроцитов посредством сверхэкспрессии кавеолина 1: возможное участие индуцированной кавеолином 1 подавления суставных хондроцитов в патогенезе остеоартрита. Артрит рев. 2006; 54 (3): 818-831. [PubMed] [Google Scholar]
64. Кампизи Дж., Д’Адда ди Фаганья Ф. Клеточное старение: когда плохие вещи случаются с хорошими клетками. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8 (9): 729-740.
65. Wu W, Billinghurst RC, Pidoux I, et al. Участки расщепления коллагеназы и денатурации коллагена типа II в стареющем и остеоартритном суставном хряще и их связь с распределением матриксной металлопротеиназы 1 и матриксной металлопротеиназы 13. Артрит рев. 2002; 46 (8): 2087-2094.
66. Холландер А.П., Пиду I, Рейнер А. и др. Повреждение коллагена II типа при старении и остеоартрите начинается на суставной поверхности, начинается вокруг хондроцитов и распространяется в хрящ с прогрессирующей дегенерацией. J Clin Invest. 1995; 96 (6): 2859-2869.
67. Aurich M, Poole AR, Reiner A, et al. Матричный гомеостаз при старении нормального голеностопного сустава человека. Артрит рев. 2002; 46 (11): 2903-2910.
68. Мартин Ю.А., Эллербрук С.М., Баквальтер Ю.А. Возрастное снижение реакции хондроцитов на инсулиноподобный фактор роста I: роль белков, связывающих факторы роста. J Orthop Res. 1997; 15 (4): 491-498.
69. Лозер Р.Ф., Шенкер Г., Карлсон К.С. и др. Снижение реакции хондроцитов на инсулиноподобный фактор роста 1 при старении и остеоартрите: исследования на модели приматов, не относящихся к человеку, в природе. Артрит рев. 2000; 43 (9): 2110-2120.
70. Messai H, Duchossoy Y, Khatib A, et al. Суставные хондроциты от стареющих крыс плохо реагируют на инсулиноподобный фактор роста-1: измененный путь передачи сигналов. Mech Aging Dev. 2000; 115 (1-2): 21-37.
71. Dore S, Pelletier JP, DiBattista JA, et al. Остеоартритные хондроциты человека обладают повышенным количество сайтов связывания инсулиноподобного фактора роста 1, но они не реагируют на его стимуляцию. Возможная роль IGF-1-связывающих белков. Артрит рев. 1994; 37 (2): 253-263.
72. Фортье Л.А., Миллер Б.Дж. Передача сигналов через небольшой G-белок Cdc42 участвует в резистентности к инсулиноподобному фактору роста I в стареющих суставных хондроцитах. J Orthop Res. 2006; 24 (8): 1765-1772.
73. Бём А.К., Сет М., Майр К.Г. и др. Hsp90 обеспечивает передачу сигналов инсулиноподобного фактора роста 1 и интерлейкина-1 в зависимости от возраста в суставных хондроцитах лошадей. Артрит рев. 2007; 56 (7): 2335-2343.
74. Лозер Р.Ф., Шенкер Г. Аутокринная стимуляция инсулиноподобным фактором роста 1 и инсулиноподобным фактором роста 2 обеспечивает выживание хондроцитов in vitro. Артрит рев. 2000; 43 (7): 1552-1559.
75. Чубинская С., Кумар Б., Меррихью С. и др. Возрастные изменения в эндогенном остеогенном белке-1 хряща (ОП-1). Биохим Биофиз Acta. 2002, 1588 (2): 126-134.
76. Loeser RF, Im HJ, Richardson B, et al. Метилирование промотора OP-1: потенциальная роль в возрастном снижении экспрессии OP-1 в хряще. Артроз хряща. 2009; 17 (4): 513-517.
77. Blaney Davidson EN, Scharstuhl A, Vitters EL, et al. Снижение трансформации трансформирующего фактора роста-бета в хряще старых мышей: роль в нарушении репаративной способности. Артрит Res Ther. 2005; 7 (6): R1338-1347.
78. ван дер Краан П.М., Блани Дэвидсон Е.Н., Ван ден Берг В.Б. Роль возрастных изменений в передаче сигналов TGFbeta в аберрантной дифференцировке хондроцитов и остеоартрите. Артрит Res Ther. 2010; 12 (1): 201.
79. Hudelmaier M, Glaser C, Hohe J, et al. Возрастные изменения морфологии и деформационного поведения хряща коленного сустава. Артрит рев. 2001; 44 (11): 2556-2561. [
80. Ding C, Cicuttini F, Scott F, et al. Связь между возрастом и структурными изменениями коленного сустава: перекрестное исследование на основе МРТ. Ann Rheum Dis. 2005; 64 (4): 549-555.
81. Buckwalter JA, Roughley PJ, Rosenberg LC. Возрастные изменения протеогликанов хряща: количественные электронно-микроскопические исследования. Microsc Res Tech. 1994; 28 (5): 398-408.
82. Dudhia J, Davidson CM, Wells TM, et al. Возрастные изменения содержания С-концевой области аггрекана в суставном хряще человека. Biochem J. 1996; 313 (Pt 3): 933-940.
83. Bayliss MT, Osborne D, Woodhouse S, et al. Сульфатирование хондроитинсульфата в суставном хряще человека. Влияние возраста, топографического положения и зоны хряща на состав тканей. J Biol Chem. 1999; 274 (22): 15892-15900.
84. Уэллс Т., Дэвидсон С., Моргелин М. и др. Возрастные изменения в составе, молекулярной стехиометрии и стабильности агрегатов протеогликана, выделенных из суставного хряща человека. Biochem J. 2003; 370 (Pt 1): 69–79.
85. Грушко Г., Шнейдерман Р., Марудас А. Некоторые биохимические и биофизические параметры для изучения патогенеза остеоартроза: сравнение процессов старения и дегенерации в тазобедренном хряще человека. Connect Tissue Res. 1989; 19 (2-4): 149-176.
86. Verzijl N, Bank RA, TeKoppele JM, et al. Старение и остеоартроз: разные перспективы. Курр Опин Ревматол. 2003; 15 (5): 616-622.
87. Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Влияние оборота коллагена на накопление продвинутых конечных продуктов гликирования. J Biol Chem. 2000; 275: 39027-39031.
88. DeGroot J, Verzijl N, Wenting-van Wijk MJ, et al. Накопление передовых продуктов гликирования как молекулярного механизма старения как фактора риска развития остеоартрита. Артрит рев. 2004; 50 (4): 1207-1215.
89. Банк РА, Bayliss MT, Lafeber FP, et al. Старение и зональная изменчивость посттрансляционной модификации коллагена в нормальном суставном хряще человека. Возрастное увеличение неферментативного гликирования влияет на биомеханические свойства хряща. Biochem J. 1998; 330 (Pt 1): 345–351.
90. Verzijl N, DeGroot J, Ben ZC, et al. Сшивание передовыми конечными продуктами гликирования увеличивает жесткость коллагеновой сети в суставном хряще человека: возможный механизм, посредством которого возраст является фактором риска развития остеоартрита. Артрит рев. 2002; 46 (1): 114-123.
91. Чен А.С., Темпл М.М., Нг Д.М. и др. Индукция прогрессирующих конечных продуктов гликирования и изменения растяжимости суставного хряща. Артрит рев. 2002; 46 (12): 3212-3217.
92. DeGroot J, Verzijl N, Bank RA, et al. Возраст-Выраженное снижение синтеза протеогликанов в суставных хондроцитах человека: роль неферментативного гликирования. Артрит рев. 1999; 42 (5): 1003-1009.
93. Соломон А., Мерфи С.Л., Кестлер Д. и др. Амилоид, содержащийся в мениске коленного сустава, образуется из аполипопротеина A-I. Артрит рев. 2006; 54 (11): 3545-3550.
94. Харман Д. Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии. J Gerontol. 1956; 11: 298-300.
95. Studer R, Jaffurs D, Stefanovic-Racic M, et al. Оксид азота при остеоартрозе. Артроз хряща. 1999; 7 (4): 377-379.
96. Хиран Т.С., Моултон П.Дж., Хэнкок Дж.Т. Обнаружение супероксида и НАДФН оксидазы в суставных хондроцитах свиньи. Free Radic Biol Med. 1997; 23 (5): 736-743.
97. Тику М.Л., Шах Р., Эллисон Г.Т. Доказательства, связывающие перекисное окисление липидов хондроцитов с деградацией белка хрящевого матрикса: возможная роль в старении хряща и патогенезе остеоартрита. J Biol Chem. 2000; 275: 20069-20076.
98. Jallali N, Ridha H, Thrasivoulou C, et al. Уязвимость к ROS-индуцированной гибели клеток при старении суставного хряща: роль активности антиоксидантного фермента. Артроз хряща. 2005; 13 (7): 614-622. [PubMed] [Google Scholar]
99. Дель Карло Мл., Лозер Р.Ф. Усиление окислительного стресса при старении снижает выживаемость хондроцитов: корреляция с уровнями внутриклеточного глутатиона. Артрит рев. 2003; 48 (12): 3419-3430.
100. Ruiz-Romero C, Calamia V, Mateos J, et al. Митохондриальная дисрегуляция остеоартритных суставных хондроцитов человека, проанализированная протеомикой: уменьшение митохондриальной супероксиддисмутазы указывает на окислительно-восстановительный дисбаланс. Молекулярная протеомика. 2008
101. Aigner T, Fundel K, Saas J, et al. Крупномасштабное профилирование экспрессии генов выявляет основные патогенетические пути дегенерации хряща при остеоартрозе. Артрит рев. 2006; 54 (11): 3533-3544.
102. Loeser RF, Carlson CS, Carlo MD, et al. Обнаружение нитротирозина в стареющем и остеоартритном хрящах: корреляция окислительного повреждения с присутствием интерлейкина-1-бета и с устойчивостью хондроцитов к инсулиноподобному фактору роста 1. Артрит ревматический. 2002; 46 (9): 2349-2357.
103. Davies CM, Guilak F, Weinberg JB и соавт. Активные виды азота и кислорода в интерлейкин-1-опосредованном повреждении ДНК, связанном с остеоартритом. Артроз хряща. 2008; 16 (5): 624-630.
104. Гришко В.И., Хо Р., Уилсон Г.Л. и соавт. Нарушение целостности митохондриальной ДНК и способность к восстановлению в хондроцитах ОА. Артроз хряща. 2009; 17 (1): 107-113.
105. Yudoh K, Nguyen T, Nakamura H, et al. Потенциальное участие окислительного стресса в старении хряща и развитии остеоартрита: окислительный стресс вызывает нестабильность теломер хондроцитов и снижает функцию хондроцитов. Артрит Res Ther. 2005; 7 (2): R380-391.
106. Инь В., Парк Ю.И., Лозер Р.Ф. Окислительный стресс ингибирует индукцию инсулиноподобного фактора роста-1 синтеза протеогликана хондроцитов посредством дифференциальной регуляции сигнальных путей фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt и MEK-ERK MAPK. J Biol Chem. 2009; 284 (46): 31972-31981.
107. Zushi S, Akagi M, Kishimoto H, et al. Индукция старения бычьего суставного хондроцита окисленным липопротеином низкой плотности через лектиноподобный окисленный рецептор липопротеина низкой плотности 1. Артрит рев. 2009; 60 (10): 3007-3016.
108. Хенротин Ю.Е., Брукнер П., Пухоль Дж.П. Роль активных форм кислорода в гомеостазе и деградации хряща. Артроз хряща. 2003; 11 (10): 747-755.
109. Нельсон К.К., Мелендез Я.А. Митохондриальный редокс-контроль матриксных металлопротеиназ. Free Radic Biol Med. 2004; 37 (6): 768-784.
110. Kurz B, Jost B, Schunke M. Пищевые витамины и селен замедляют развитие механически индуцированного остеоартрита и увеличивают экспрессию антиоксидантных ферментов в коленном суставе у мышей STR / 1N. Артроз хряща. 2002; 10 (2): 119-126.
111. Накагава С., Арай Y., Мазда О. и др. N-ацетилцистеин предотвращает индуцированный оксидом азота апоптоз хондроцитов и дегенерацию хряща в экспериментальной модели остеоартрита. J Orthop Res. 2010; 28 (2): 156-163.
112. Martin JA, McCabe D, Walter M, et al. N-ацетилцистеин ингибирует гибель хондроцитов после удара у остеохондральных эксплантов. J костный сустав Surg Am. 2009; 91 (8): 1890-1897.
113. McAlindon TE, Jacques P., Zhang Y, et al. Защищают ли антиоксиданты микроэлементы от развития и прогрессирования остеоартрита коленного сустава? Артрит рев , 1996; 39 (4): 648-656.
Автор публикации
Комментарии: 0Публикации: 1107Регистрация: 24-12-2018
Отправить ответ