Vidhu V. Thaker
дивизион молекулярной генетики, отделение педиатрии, медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк
harvard Medical School, Бостон, Массачусетс
дивизион эндокринологии, Бостонская Детская больница, Бостон, Массачусетс
Ожирение — это сложная наследственная черта, на которую влияет взаимодействие генетики, эпигенетики, метагеномики и окружающей среды. С расширением доступа к высокоточным диагностическим инструментам для генетических исследований были выявлены многочисленные гены, влияющие на фенотип, особенно при раннем тяжелом ожирении. В этом обзоре обобщены современные знания об известных генетических причинах ожирения и доступных терапевтических вариантах. Кроме того, мы обсуждаем роль и потенциальный механизм эпигенетических изменений, которые могут быть задействованы в качестве посредников влияния окружающей среды и которые могут обеспечить будущие возможности для вмешательства.
Введение
Идея врожденной биологической («эндогенной») причины ожирения была впервые предложена фон Норденом в 1907 году. С тех пор эта концепция генетической причины ожирения неоднократно исследовалась2. Важнейшие исследования ожирения у 540 приемных датских близнецов, проведенные Станкардом и его коллегами, показали, что вес взрослых был ближе к их биологическим родителям, несмотря на то, что они росли в приемной семье3. Далее они изучили индекс массы тела (ИМТ) близнецов Выращены вместе и раздельно, чтобы сделать вывод о наследуемости около 70% .4 Экспериментальные исследования перекармливания у идентичных близнецов Бушара и др. показали замечательную корреляцию прироста веса в парах близнецов, намного выше, чем между парами. 5 Продольное наблюдение Эти субъекты показали сходную корреляцию между начальной потерей веса и возможным отскоком.6 В систематическом обзоре исследований близнецов Сильвентоинен и др. отметили переменную наследуемость веса в течение жизни с общим эффектом между 45–90%. Этот мета-анализ исследований близнецов показал наибольшую наследственность в раннем детстве, подростковом и взрослом возрасте. Кроме того, они признали влияние генетики на поведение, связанное с ожирением, такое как режим питания и физические упражнения.
Вековые тенденции в ожирении у детей, подростков8 и взрослых9 показали рост ожирения с урбанизацией, что четко указывает на роль окружающей среды. Но в любой конкретной среде существуют значительные индивидуальные различия в массе тела и массе жира, что позволяет предположить, что на ожирение влияют сложные взаимодействия между генетическими, развивающими, поведенческими и окружающими факторами.
Современная генетическая технология с точным определением единичных нуклеотидных изменений продвинула наше понимание молекулярных механизмов регуляции веса. В частности, высокопроизводительное секвенирование с целым экзомом, геномом и целевым секвенированием у отдельных субъектов и когорт детей с тяжелым ожирением выявило малоизвестные генетические аберрации. Помимо обеспечения понимания патофизиологии регуляции веса, некоторые из этих этиологий обладают потенциалом для лечения у отдельных лиц. Кроме того, исследования на модельных организмах выявили эпигенетические модификации, которые могут играть роль в увеличении веса. В этом обзоре будут рассмотрены выявленные генетические причины ожирения, а также обобщена текущая литература по эпигенетическим изменениям.
Генетические причины ожирения можно в общих чертах классифицировать на:
Моногенные причины: причины, вызванные мутацией одного гена, в основном локализованной в пути лептин-меланокортина.
Синдромное ожирение: тяжелое ожирение, связанное с другими фенотипами, такими как нарушения развития нервной системы и другие пороки развития органов / систем.
Полигенное ожирение: вызвано совокупным вкладом большого числа генов, действие которых усиливается в среде, способствующей увеличению веса.
Мы сосредоточимся здесь на первых 2 категориях.
ЦЕНТРАЛЬНЫЙ РЕГУЛЯТОРНЫЙ ПУТЬ
Базовый обзор центрального регуляционного пути регуляции аппетита будет способствовать пониманию генетических мутаций. Центральная нервная система играет жизненно важную роль в регулировании потребления пищи по оси кишечника, причем гипоталамический путь лептин-меланокортин является ключевым регулятором энергетического баланса. Сигналы поступают от нескольких тканей и органов, таких как кишечник: гормоны. такие как грелин, пептид YY (PYY), холецистокинин (CCK), глюкагоноподобный пептид (GLP-1) и механорецепторы, измеряющие растяжение; поджелудочной железой через инсулин; и гормонами адипокина, такими как лептин и адипонектин. Гипоталамус объединяет эти сигналы и действует по нижестоящим путям для поддержания энергетического баланса. Путь лептин / меланокортин активируется через рецепторы лептина (LEPR) и инсулина (INSR), расположенные на поверхности нейронов дугообразного ядра. Эти сигналы в свою очередь регулируются двумя наборами нейронов в петле обратной связи. Про-опиомеланокортин и кокаин и амфетамин-связанные транскрипционные нейроны (POMC / CART) регулируют выработку анорексогенного пептида POMC, в то время как отдельный набор нейронов регулирует выработку орексогенного агути-родственного пептида (AGRP) и нейропептида-Y (NPY) .11 После Посттрансляционная обработка проконвертазой 1 (PC1) и проконвертазой 2 (PC2), POMC приводит к выработке различных пептидов, таких как α-β- и γ-меланоцит-стимулирующий гормон (MSH) и β-эндорфины. 12 AGRP и α-MSH конкурируют за связывание с рецептором меланокортина-4 (MC4R), который высоко экспрессируется в паравентрикулярном ядре (PVN) гипоталамуса. Связывание с α-MSH приводит к анорексигенным сигналам, в то время как связывание с AGRP в орексогенных сигналах.13 Сигналы от MC4R управляют потреблением пищи через вторичные эффекторные нейроны, которые приводят к высшим корковым центрам, процесс, который включает нейротрофический фактор, происходящий из мозга (BDNF), и нейротрофический рецептор тирозинкиназы типа 2 (NTRK2, кодирующий рецептор, называемый киназой B, связанной с тропомиозином, TrkB). Было обнаружено, что другие регуляторы, такие как SIM1, модулируют действие этого пути. Было установлено, что мутации в различных генах, участвующих в этом пути, являются причиной ожирения.
МОНОГЕННОЕ ОЖИРЕНИЕ
Многие из генов, идентифицированных для моногенного ожирения, нарушают регуляторную систему аппетита и веса, описанную выше. Большинство мутаций требуют 2 дисфункциональных копии гена в гомозиготной или сложной гетерозиготной форме для проявления фенотипа.
Лептин является цитокином типа I, в основном секретируемым адипоцитами для сигнализации энергетического состояния организма, и выполняет свою функцию сигнала насыщения в гипоталамусе. 14,15 Кодируется геном LEP, расположенным на хромосоме 7q31.3, и синтезируется в виде незрелый белок из 167 аминокислот, который образует зрелый белок из 146 аминокислот после расщепления N-концевого пептида из 21 аминокислоты.
Врожденный дефицит лептина следует за рецессивным типом наследования и был впервые идентифицирован у двух чрезвычайно толстых двоюродных братьев первой степени из пакистанской семьи, вызванных мутацией смещения кадра (c.398delG) .16 С тех пор было описано десять других мутаций в гене лептина .17–27 Кардинальными фенотипическими проявлениями являются быстрое увеличение веса после нормальной массы тела при рождении, приводящее к тяжелому раннему ожирению, вызванному интенсивной гиперфагией.28 Кроме того, некоторые из этих детей имеют тяжелые и, возможно, летальные бактериальные инфекции из-за нарушения иммунитета Т-клеток29 и гипогонадотропный гипогонадизм. 16 Дети часто имеют вторичные побочные эффекты тяжелого ожирения, такие как гиперинсулинемия, тяжелый стеатоз печени и дислипидемия. Изменение белка может варьироваться от раннего прекращения действия белка, что приводит к низким и не обнаруживаемым уровням гормона лептина, до потери биологической активности с нормальными уровнями.27
Хотя врожденный дефицит лептина встречается относительно редко и встречается в основном в семьях родственников, он предоставляет уникальную возможность для лечения рекомбинантным лептином, который улучшает ожирение и восстанавливает функции половых желез и иммунной системы. 27,30 Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило использование Myalept ( метрелептин) для лечения врожденного дефицита лептина и генерализованной липодистрофии. 31
Мутации рецептора лептина (LEPR)
Мутации в LEPR могут вызывать фенотип, сходный с таковым при дефиците лептина, без низких уровней в сыворотке. 32 Использование секвенирования следующего поколения облегчило выявление мутаций LEPR, с оценками в 2-3% в определенных популяциях. 33–36. Также было описано сосуществование дефицита гормона роста и функции щитовидной железы.37,38 В отличие от дефицита лептина, лица с гомозиготными мутациями LEPR не поддаются лечению рекомбинантным лептином.
Мутации проопио меланокортина (POMC)
Дефицит белка POMC приводит к отсутствию продуктов расщепления ACTH, α-MSH и β-эндорфинов. 39 Из-за двойной роли α-MSH в регуляции аппетита и пигментации, классическим проявлением является то, что рыжие волосы и тяжелое ожирение , Надпочечниковая недостаточность возникает в результате дефицита АКТГ. Раннее выявление надпочечниковой недостаточности и быстрая заместительная глюкокортикоидная терапия важны для лечения. Менее 10 пациентов были описаны во всем мире. В нескольких исследованиях также отмечалось наличие гетерозиготных мутаций POMC у лиц с ожирением, без надпочечниковой недостаточности и другими классическими проявлениями.
MC4R дефицит
Рецептор меланокортина (MC4R) представляет собой связанный с G-белком семим трансмембранный рецептор, который высоко экспрессируется в гипоталамусе, области мозга, участвующей в регуляции аппетита.43 Исследования на грызунах показывают, что связывание MC4R с α-MSH, его высокая аффинный лиганд, продуцируемый из POMC, ингибирует питание.44 Впоследствии были продемонстрированы мутации в MC4R, как в доминантной, так и в рецессивной форме, как наиболее частая причина наследственного ожирения с ранним началом, распространенность которого составляет 0,5–6% в разных популяциях. 45–49 У детей, страдающих от гиперафии, в раннем детстве проявляется гиперфагия с поведением в поисках пищи, они выше своих сверстников, могут иметь более высокое кровяное давление и пожилой костный возраст, но в остальном они не дисморфичны. активная область исследования, но пока недоступна для клинического использования. 50–52
Недостаток проконвертазы (PC1 / 2)
Пропротеин-конвертаза-1/2 — это нейроэндокринные конвертазы-эндопротеазы, которые перерабатывают большие белки-предшественники в зрелые биоактивные продукты. 53 Отсутствие активности PC1 / PC2 приводит к надпочечниковой, гонадотропной, соматотропной и тиреотропной недостаточности, наряду с постпрандиальным гипогликемическим недомоганием, вызванным недостаточной обработкой инсулином, тяжелым мальабсорбционным поносом у новорожденных и несахарным поражением центрального диабета, в дополнение к тяжелому раннему ожирению5. -58 Эти ферменты являются привлекательной мишенью для молекулярного вмешательства, хотя в настоящее время нет доступных методов лечения.
Дефицит SIM1
Целеустремленный гомолог дрозофилы (SIM1) представляет собой транскрипционный фактор, расположенный на хромосоме 6q16, и сильно экспрессируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, критического регулятора аппетита. 59 Делеции или гетерозиготные мутации в SIM1 были связаны с гиперфагией, пищевой импульсивностью и нейроповеденческими особенностями, такими как нарушение концентрации внимания, дефицит памяти, эмоциональная лабильность или расстройство аутистического спектра. [60,61]
Мутации NTRK2 / BDNF
Эти нейротрофины представляют собой семейство факторов роста, которые, как известно, участвуют в развитии, поддержании и функционировании периферических и центральных нейронов. Рецептор нейротрофина TrkB и его естественный лиганд, нейротрофический фактор мозга (BDNF), участвуют в регуляции потребления пищи и массы тела в исследованиях на животных. Гетерозиготная потеря функциональной мутации в NTRK2, которая кодирует TrkB, была продемонстрирована у кавказских мужчин с тяжелым ранним ожирением без других синдромальных признаков.62 Лица с делециями в гене BDNF как часть синдрома WAGR (опухоль Вильмса, аниридия, мочеполовая система). аномалии и умственная отсталость) имеют раннее ожирение63.
Мутации SH2B1
Адаптерный белок 2 B Src гомологии (SH2B1) является положительным регулятором чувствительности к лептину.64 После определения его роли в моделях на животных мутации в SH2B1 были отмечены у 5 детей смешанного европейского происхождения с тяжелым ранним началом ожирения, унаследованных от их избыточного веса / родители, страдающие ожирением.65 Было отмечено, что носители мутаций были гиперфагическими, имели конечный рост у взрослых, гиперинсулинемию без диабета, задержку речи и речи и агрессивное поведение. Последующие исследования дополнительных вариантов в гене показали более мягкие фенотипы, указывающие на вариабельность в представлении.66
Другие моногенные формы ожирения
С расширением использования тестирования всего экзома и генома были выявлены дополнительные дефекты одного гена, вызывающие ожирение. Мутации в киназном супрессоре Ras 2 (KSR2), внутриклеточном каркасном белке, участвующем во множественных путях, вызывают гиперфагию в детском возрасте, низкую частоту сердечных сокращений, пониженную скорость метаболизма и выраженную резистентность к инсулину.67 Эта мутация представляет большой интерес, поскольку метформин может быть полезен в снижение массы тела и улучшение чувствительности к инсулину у этих людей. Гомозиготная мутация смещения кадра в гене TUB (tubby-like protein) была идентифицирована у пробанда, у которого было ожирение, снижение остроты зрения и ночная слепота, а также электрофизиологические особенности дистрофии палочков и шишек.68 В другом случае, женщина с тяжелым ожирением из было обнаружено, что родственная суданская семья с ограниченными умственными способностями, диабетом 2 типа и гипогонадотрофным гипогонадизмом имеет гомозиготную усечающую мутацию в гене карбоксипептидазы (CPE). CPE является ферментом, участвующим в процессинге ряда нейропептидных и пептидных гормонов (сродни проконвертазе) .69 Наша группа продемонстрировала новую укороченную мутацию в гене, индуцированном ретиноевой кислотой (RAI1) у индивидуума с гиповентиляцией, дисфункцией гипоталамуса, неспособностью к развитию , вегетативная дисфункция и тяжелое ожирение. 70 Мутации в гене RAI1 влияют на экспрессию BDNF в гипоталамусе у животных, таким образом препятствуя передаче сигналов лептин-меланокортин71.
СИНДРОМНОЕ ОЖИРЕНИЕ
Синдромные формы ожирения часто связаны с фенотипами в дополнение к раннему тяжелому ожирению. Это может быть вызвано изменением одного гена или большей хромосомной области, охватывающей несколько генов. Ожирение является особенностью почти 100 синдромов; чуть более половины еще не названы, а 13,9% имеют более одного имени.72 Сопутствующие фенотипы часто включают умственную отсталость, дисморфическую фацию или специфические нарушения системы органов. Наиболее частыми формами синдромального ожирения являются синдром Бардета Бидла и Прадера Вилли.
Синдром Бардета-Биделя (BBS)
BBS представляет собой редкую аутосомно-рецессивную цилиопатию, характеризующуюся дистрофией сетчатки, ожирением, постаксиальной полидактилией, почечной дисфункцией, трудностями в обучении и гипогонадизмом73. Распространенность BBS заметно варьирует между популяциями; от 1: 160 000 в североевропейских популяциях до 1: 13500 и 1:17 5000, соответственно, в изолированных общинах в Кувейте и Ньюфаундленде, где преобладает более высокий уровень кровного родства. Фенотип развивается медленно в течение первого десятилетия жизни, и часто единственным проявлением, наблюдаемым при рождении, может быть постаксиальная полидактилия с другими аномалиями конечностей или без них.74 Постепенное наступление ночной слепоты, наряду с фотофобией и потерей центральной и / или или цветное зрение является следующим окончательным открытием, часто приводящим к диагнозу. Ожирение присутствует у подавляющего большинства (72–86%) людей, хотя вес при рождении может быть нормальным. Существует высокая распространенность диабета 2 типа, гипогонадизма, когнитивного дефицита, лабильного поведения, речевого дефицита, почечных и сердечных аномалий.75 Биологический дефект синдрома — это аномалия в неподвижных ресничках, которые в основном функционируют как сенсорные органеллы, регулирующие пути передачи сигнала. , Функциональная единица неподвижных ресничек или BBSome состоит из реснички, базального тела, комплекса шаперонина и других мембранных белков, которые поддерживают функцию реснички. На момент написания этой статьи были идентифицированы мутации в 16 различных генах, которые изменяют функцию BBSome на различных уровнях (BBS1 – BBS16).
Синдром Прадера Вилли (PWS)
PWS является наиболее распространенной причиной синдромного ожирения во всем мире (1 на 15 000–25 000 рождений) .76 Он характеризуется тяжелой гипотонией новорожденных, расстройствами пищевого поведения, развивающимися в несколько фаз (от анорексии и неспособности развиваться в раннем младенческом возрасте до тяжелой гиперфагии с обязательность пищи примерно к 4–8 годам). 77 Дополнительные функции включают дисморфные фации, глобальные когнитивные нарушения, поведенческие аномалии, гипотонию, замедленное моторное развитие и гормональные нарушения, такие как гормон роста, гипотиреоз, гипогонадизм и грелин. 76 Генетический дефект в PWS — это инактивация критической области Прадера-Вилли. (PWCR) расположен в области 15q11-13 отцовской хромосомы. PWCR на материнской хромосоме импринтируется и поэтому эпигенетически замалчивается посредством метилирования, что приводит к моноаллельной экспрессии отцовских генов.78 Большинство случаев PWS вызвано интерстициальными делециями отцовской области PWCR (65–70% ), в то время как другие — из-за дисомии у матери (20–30%) и мутаций в центре импринтинга (2–5%). По крайней мере, 5 генов, расположенных в PWCR и экспрессируемых в гипоталамусе, вовлечены без ясности их ролей: MKRN3 (макорин 3), MAGEL2 (MAGE-like 2), NDN (некдин), NPAP1 (белок, ассоциированный с ядерными порами 1) , SNURF-SNRPN (восходящая рамка считывания SNRPN — малый ядерный рибосомальный белок 1). 79 Недавние исследования нейронов, происходящих из плюрипотентных стволовых клеток от людей с микроделецией в PWCR, указывают на более низкую экспрессию проконвертазы 1 (PC1), ранее участвовавшей в моногенном ожирении, потенциально предлагая объединяющее объяснение фенотипа.
16p11.2 синдром микроделеции
Эта гетерозиготная делеция области ~ 593 т.п.н. в хромосоме 16 характеризуется задержкой развития, умственной отсталостью и / или расстройством аутистического спектра наряду с тяжелым ожирением. Уолтер и др. Отметили наличие тяжелого ожирения у детей с делецией и провели крупномасштабный анализ с использованием популяций и когорт по заболеваниям, чтобы найти обогащение делеции у детей и их родителей с ожирением.81 Дальнейшие исследования, проведенные Бочуковой и его коллегами, показывают, что ожирение, наблюдаемое у детей и взрослых с делецией 16p11.2, может быть опосредовано через SH2B1, расположенный в регионе.82
В дополнение к PWS и синдрому делеции 16p11.2, было выявлено несколько других связанных с ожирением синдромов с хромосомными дефектами. Ожирение часто проявляется у многих, но не у всех людей, предполагающих переменную пенетрантность или специфический ген, который может по-разному участвовать в разных людях. Примеры включают делецию 1p36 (синдром моносомии 1p36), 2q37 (синдром брахидактилической умственной отсталости; BDMR), 6q16 (синдром PWS-подобного), 9q34 (синдром Клефстры), 11p13 (синдром WAGR) и 17p11.2 (синдром Смита Магениса; SMS) .83 Эти синдромы могут содержать ключ к определенным генам в регионе, которые могут дополнительно объяснить биологию заболевания, например Наличие делеции в гене BDNF у лиц с синдромом WAGR, которые также страдают ожирением.63
Многие из этих синдромов включают аномалии развития нервной системы различного спектра. Крупномасштабные исследования, такие как исследования ассоциаций всего генома, показали широко распространенную экспрессию локусов, связанных с ИМТ в мозге. Вполне вероятно, что до сих пор существует неидентифицированная общая основа ожирения и дефектов развития нервной системы. Однако из-за высокой распространенности ожирения в обществе и влияния нейропсихологических препаратов на вес, а также использования пищи в качестве модулятора поведения, наличие ожирения может быть просто мешающим фактором. Тем не менее, дефекты развития нервной системы продолжают служить важным маркером для рассмотрения генетических исследований у детей с тяжелым ранним ожирением. Заинтересованный читатель ссылается на недавний систематический обзор Каура и др. 72
ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПОДХОД
В условиях высокой распространенности ожирения в современном обществе крайне важно, чтобы проницательный клиницист был осведомлен о показаниях для генетического тестирования. Для детей с тяжелым ранним началом ожирения (ИМТ> 120% 95-го процентиля CDC 2000 для возраста) полезно выяснить анамнез, свидетельствующий о гиперфагии, эндокринологических сопутствующих заболеваниях и детальной родословной, включая историю кровного родства. Ассортативное спаривание может спутать семейный анамнез, и полезно определить паттерны, указывающие на аутосомно-доминантное или наследование de novo Люди с нарушениями развития нервной системы и когнитивных способностей могут привести к рассмотрению таких тестов, как кариотип с высоким разрешением, исследования метилирования хромосомы 15 или сравнительной геномной гибридизации (CGH) для выявления хромосомных дефектов. На основании наличия других признаков, свидетельствующих о синдромном ожирении, или других характерных признаков, таких как длительная диарея (PCSK1) или одиночный ген гипогликемии и оранжевых волос (POMC) или панели, такие как панель BBS. Кандидатные генные панели для генетического ожирения (LEP, LEPR, POMC, PCSK1) доступны в некоторых лабораториях и могут рассматриваться в каждом конкретном случае (см. Реестр генетических тестов. Доступен по адресу https: //www.ncbi.nlm .nih.gov / гтп /).
Оценка уровня лептина полезна, если учесть дефицит LEP. Поскольку уровни лептина обычно повышаются при ожирении, более трудно определить дефицит LEPR путем измерения уровней лептина. Если аутосомно-доминантный тип наследования установлен для детей с тяжелым ранним ожирением, секвенирование MC4R (1 экзон) широко доступно. Продолжаются исследования по редким генетическим вариантам у детей с тяжелым ранним ожирением (www.clinicaltrials.gov). Важно обеспечить базовое консультирование до генетического тестирования. Если это является препятствием, рекомендуется обратиться к квалифицированному специалисту.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ РАССМОТРЕНИЕ
Характеристика этиологии моногенной или синдромальной причины ожирения часто заканчивается диагностической одиссеей этиологии клинического состояния. Кроме того, обещание целевого лечения в быстро прогрессирующей области персонализированной медицины дает надежду семьям, которые борются с лечением ожирения и сопутствующих сопутствующих заболеваний у детей.
Для большинства генетических причин ожирения управление питанием и физической активностью остается первой линией терапии. Дети с генетическими причинами ожирения, такими как мутации MC4R и LEPR, поддерживаются на более низких уровнях ожирения с длительным ограничением потребления калорий (Lennerz B, Personal Communication). У детей с PWS рекомендации по питанию меняются в зависимости от фаз питания с течением времени. В фазе гиперфагии поддержание веса было задокументировано с потреблением 7 ккал / см роста / день, и образцы ассоциации калорий были опубликованы Ассоциацией синдрома Прадера Вилли.84 Нет систематических проспективных исследований использования этих рекомендаций, и лечение должно быть индивидуальным для каждого ребенка. Хотя в исследованиях предлагалось использовать кетогенные и другие ограниченные диеты85, текущие рекомендации продолжают рекомендовать сбалансированное снижение калорийности при поддержании обычных пропорций питательных микроэлементов (60% углеводов, 15% белков и 25% жиров) с акцентом на низкий гликемический индекс и углеводы с медленным высвобождением.84
Такие лекарства, как инъецируемый рекомбинантный лептин для лечения дефицита лептина29 или биологически неактивный лептин27, представляют собой редкую, но ценную возможность для лечения. Новой многообещающей терапией для дефицита POMC является Setmelanotide, агонист меланокортин-4-рецептора из восьми аминокислот циклического пептида (RM-493) без побочных эффектов гипертонии и повышенной эректильной дисфункции42. Kuhnen и др. Сообщают о кратковременном применении сетмеланотида у 2 взрослых женщин с дефицитом POMC, 21 и 24 лет с исходным ИМТ 49,8 кг / м2 (SDS 4,52) и 54,1 кг / м2 (SDS 4,78). Оба пациента получали лечение в течение 12 недель со снижением веса от 20 до 26 кг (снижение на 13,4–16,6%) и заметным улучшением сытости и качества жизни (Clinicaltrials.gov, NCT02896192, http://geneticobesity.com. /).42 По-видимому, эта терапия также является многообещающей в моделях на животных для PWS.86 Было обнаружено, что другой препарат, Белораниб, ингибитор метионинпептидазы 2 (MetAP2), который влияет на метаболизм, синтез и накопление жира, уменьшает голод и восстанавливает баланс. производство / утилизация жира находится в ранних клинических испытаниях.87 Назальный окситоцин был опробован для терапии в PWS на основании обнаружения сниженных окситоциновых нейронов в попытке улучшить поведенческий фенотип и фенотип ожирения.88–90 Ряд других агонистов рецепторов MC4R находятся в доклинических и ранних клинических испытаниях. 50 Фармакологические шапероны, которые увеличивают экспрессию экспрессии MC4R на клеточной поверхности, являются многообещающим подходом.91,92 Важное соображение для нейропептидов, используемых при лечении. генетических форм ожирения является приемлемым путем введения, который обеспечит достаточную проницаемость центральной нервной системы для ее воздействия на центры регуляции веса.
Бариатрическая хирургия все чаще используется в качестве эффективного лечения тяжелого ожирения с сопутствующей патологией или без нее у подростков93 и взрослых94. Сопер и др. Сообщили об использовании бариатрической хирургии в качестве лечения патологического ожирения у 7 подростков с PWS и 18 генетически нормальных молодых людей. Пациенты с PWS достигли плато потери веса быстрее, и 3 пациентам потребовались ревизионные операции для улучшения потери веса.95 Сорок лет спустя дискуссия об использовании бариатрической хирургии для лечения генетических и синдромальных форм ожирения продолжается. В ретроспективном обзоре 60 пациентов с PWS, подвергающихся бариатрической хирургии, Scheiman и соавторы сообщили о множестве серьезных осложнений, таких как раневая инфекция, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, спленэктомия с хирургическим вмешательством, отскок веса и плохой ответ на хирургическое вмешательство, причем некоторые из них требуют пересмотра. и смерть в 2 предметах.96 Хирургические методы, используемые в этом отчете за 2008 год, развивались с течением времени. Два недавних сообщения, одно из Саудовской Аравии (n = 24) 97 и другое из Китая (n = 3) 98, сообщают об успешном использовании лапароскопической рукавной гастрэктомии у людей с PWS. Alqahtani и соавторы провели исследование «случай-контроль» (1: 3) у 24 пациентов с PWS (средний возраст 10,9 лет, средний ИМТ 46,2 кг / м2; 66,7% с ≥ 3 сопутствующими заболеваниями). Они сообщили о снижении ИМТ на 22,2 (± 14,6)% в случаях с PWS по сравнению с 37,9 (± 12,1)% в контроле (р = 0,05). Не было статистической разницы в% избыточной потери веса в случаях по сравнению с негенетическим контролем ожирения в течение 3 лет наблюдения с некоторым отскоком, отмеченным в случаях через 5 лет наблюдения. Семьи сообщили об улучшении гиперфагии и поведения, связанного с поиском пищи, что в значительной степени объясняется снижением уровня грелина после операции, как отмечается в отчете из Китая. [98] Эта же группа ранее опубликовала благоприятные отчеты по субъектам с МОН, Синдром BBS и ALMS199 со смешанным ответом хирургов в США 100 и Франции.101 Независимо от дискуссии, отстаивается необходимость междисциплинарной предоперационной и послеоперационной помощи людям с синдромальным ожирением или умственной отсталостью с тщательным наблюдением102, и потребность в крупномасштабных систематических исследованиях для долгосрочных результатов остается.
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ ПРИ ОЖИРЕНИИ
Хотя генетические нарушения играют важную роль в определении индивидуальной восприимчивости к ожирению, роль окружающей среды и взаимодействия гена и окружающей среды остается; ведет к растущему интересу к роли эпигенетики в развитии ожирения и сопутствующих ожирению сопутствующих заболеваний. Это дает логическое объяснение растущей эпидемии ожирения за последние несколько десятилетий без радикальных изменений в геноме. У многоклеточных организмов, таких как люди, генетический код однороден по всему организму, но экспрессия кода может различаться в разных типах клеток. Эпигенетика — это изучение наследственных регуляторных изменений в генетической экспрессии без изменений в нуклеотидной последовательности103. Эпигенетические модификации можно рассматривать как дифференциальную упаковку ДНК, которая либо позволяет, либо подавляет экспрессию определенных генов в тканях. Экологические и диетические факторы, или микробиота кишечника, могут влиять на эпигенетическое программирование родительских гамет, развития плода и в раннем постнатальном периоде или через различные периоды жизни влиять на эпигенетическое программирование.104
Эпигенетические механизмы
Известные в настоящее время эпигенетические механизмы включают метилирование ДНК, модификации гистонов и микроРНК-опосредованную регуляцию, которая может передаваться митотически (через деление клеток) или мейотически (трансгенерационное наследование).
Метилирование ДНК
При метилировании ДНК метильная группа может быть добавлена к цитозину с гуанином в качестве следующего нуклеотида (сайт CpG) с помощью ДНК-метилтрансфераз (DNMT). Эти сайты CpG часто обнаруживаются в промоторных областях генов, и добавление метильной группы действует как стерическое препятствие для присоединения факторов транскрипции и экспрессии гена: обычно гиперметилирование связано с репрессией транскрипции, а гипометилирование — с активацией. .103 Изменения метилирования кандидатов в гены были связаны с ожирением, контролем аппетита и метаболизмом, передачей сигналов инсулина, иммунитетом, воспалением, ростом и регуляцией циркадных часов104. В широком исследовании генома сайтов метилирования CpG у 479 взрослых европейского происхождения, повышенное метилирование в локусе HIF3A (индуцируемого гипоксией фактора 3a) сообщалось в крови и жировой ткани.105 Подобные ассоциации также наблюдались в молодости, когда более высокое метилирование в тех же местах ассоциировалось с большей массой тела и ожирением у детей.106 Как и гипоксия ответ был сообщен во время ожирения, этот вывод предоставляет прямые доказательства того, что возмущение передачи сигналов HIF р играет важную роль в ожирении, метаболизме и последующих побочных реакциях на ожирение.105 Точно так же, как гены LEP, так и POMC, известные в пути регуляции веса, имеют CpG-острова, где метилирование может влиять на их экспрессию. В исследовании метилирования по гену LEP в образцах материнской, плацентарной и пуповинной крови Lesseur и коллеги обнаружили повышенное метилирование материнской крови с ожирением до беременности, метилирование пуповинной крови у детей с SGA и курение до беременности и хорошую корреляцию материнской крови. Метилирование ДНК LEP в крови с метилированием крови у младенцев.107 Точно так же повышенное метилирование LEP наблюдалось у мужчин, родившихся после пренатального воздействия голода военного времени (голландский) в 1944–45 годах, по сравнению с их не подвергшимися воздействию однополыми братьями и сестрами.108 Некоторые другие гены, исследованные в контексте ожирение и метаболизм включают ADIPOQ (адипонектин), PGC1α (коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1α), IGF-2 (фактор роста, похожий на инсулин 2), IRS-1 (субстрат рецептора инсулина 1) и LY86 (антиген лимфоцитов 86 ) .104 Эпигенетические маркеры также использовались в качестве предиктора (ей) для долгосрочной потери веса (или восстановления). В исследовании 18 мужчин, которые потеряли ≥ 5% веса после 8-недельного нутриционного вмешательства, Crujeiras и др. Сообщили о более высоких уровнях метилирования POMC до вмешательства и более низком метилировании NPY у людей, которые поддерживали потерю веса.109 Метилирование POMC является также исследуется в качестве раннего предиктора метаболического синдрома.110 Исследования метилирования ДНК остаются активной областью исследований как на животных, так и на людях, которые будут продолжать направлять наше понимание влияния генов, окружающей среды и их взаимодействия.
Модификация гистонов
Гистоны — это белки, ответственные за упаковку ДНК, состоящие из глобулярного домена и N-концевого хвостового домена. Высокоосновные N-концевые хвосты выступают из нуклеосомы и подвергаются ковалентным реакциям, таким как метилирование, ацетилирование, убиквитинирование и фосфорилирование. В зависимости от комбинации этих ковалентных реакций ДНК будет доступна для трансляции, репарации, репликации и рекомбинации. 111 Гистоновые модификации участвуют в эпигенетической регуляции адипогенеза и могут играть важную роль в развитии ожирения. Модуляция пяти ключевых регуляторных генов адипогенеза, пре-адипоцитарного фактора-1 (Pref-1), CCAAT-энхансер-связывающего белка β (C / EBP β), C / EBPα, PPARγ и белка адипоцитов 2 (aP2), представляет собой регулируется модификациями гистонов во время дифференцировки адипоцитов.112 Семейство белков гистондеацетилазы (HDAC) играет важную роль в регуляции транскрипции генов в ответ на стресс и энергетический обмен. Исследование профиля экспрессии хроматина в клетках печени у животных, которых кормили рационом с высоким содержанием жира, по сравнению с животными, получавшими контрольный рацион, показало, что ремоделирование хроматина с помощью HDAC приводит к изменениям в профиле экспрессии печеночных транскрипционных факторов HNFα, CCAAT / энхансер-связывающего белка α (CEBP / α ) и FOXA1.113. Они также продемонстрировали, что эти изменения необратимы, когда животные возвращаются к обычному рациону у одного вида, в то время как переходные у другого вида подчеркивают переменную экспрессивность модификаций в рамках различного генетического фона. белков HDAC также наблюдается в гипоталамусе в состояниях голодания / кормления и ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.115
МикроРНК
Микро-РНК (miRNA) представляют собой короткие некодирующие последовательности РНК длиной от 18 до 25 нуклеотидов, способные регулировать экспрессию генов путем молчания генов и посттранскрипционных изменений. 116 микроРНК играют важную роль в различных биологических процессах, включая пролиферацию и дифференцировку адипоцитов, и имеют было показано, что он связан с резистентностью к инсулину и слабым воспалением, наблюдаемым у людей с ожирением.117 Значительная связь с повышенными уровнями определенных miRNA (miR-486-5p, miR-486-3p, miR-142-3p, miR-130 b, и miR-423-5p) наблюдали с ИМТ у детей с ожирением, со значительным изменением профиля 10 микроРНК с изменением веса. 118 Чжао и др. определили miRNA как признак увеличения веса и показали, что люди с показатель высокого риска для 8 из этих микроРНК имел более чем в 3 раза более высокие шансы увеличения веса. 119 Изменения в происходящих из адипоцитов экзосомальных миРНК также наблюдаются после потери веса и снижения резистентности к инсулину после желудочного шунтирования. 120 Все новые доказательства подтверждают важную роль miRNA при ожирении и связанные с этим метаболические изменения, которые могут служить в качестве биомаркеров, или потенциально терапевтические цели для вмешательства.
Эпигенетические изменения, вызванные внутриутробной и ранней средой развития
Внутриматочная среда играет решающую роль в развитии плода и, как было показано, играет роль в долгосрочном эпигенетическом программировании, которое может передаваться потомству. Эпидемиологические исследования двух крупных когорт, подвергшихся внутриутробному воздействию серьезного дефицита питательных веществ во время Второй мировой войны, которые позднее жили в противоположных условиях, возвращаясь к нормальному питанию в случае голландской когорты, подвергшейся воздействию «голландского голода» 121, и, наоборот, сохраняющейся Условия плохого питания у детей, переживших драматическую осаду Ленинграда122,123, позволили понять роль эпигенетики. Голландская когорта, подвергшаяся воздействию обогащенных условий питания, показала меньшее метилирование ДНК импринтированного гена IGF2 по сравнению с однополыми братьями и сестрами. У них также был более высокий уровень хронического метаболического заболевания по сравнению с российской когортой, которая продолжала жить в неблагополучном состоянии, поддерживая теорию программирования плода. Исследования на животных предоставили дополнительные доказательства в поддержку этой теории. У мышей, рожденных от недоедающих матерей и подвергшихся постнатальному воздействию диеты с высоким содержанием жиров, отмечается неблагоприятный кардиометаболический профиль.124 Помимо недостаточного питания, наличие материнского ожирения или метаболической дисфункции также предрасполагает детей к ожирению. Существуют также доказательства того, что это программирование может быть трансгенерационным, которое продолжается даже после того, как влияние окружающей среды устранено, таким образом, распространяя цикл ожирения и метаболического синдрома. 125
Эндокринные разрушающие химикаты («Обезогены»)
В контексте эпигенетических изменений важно рассмотреть роль химических веществ, разрушающих эндокринную систему (EDCs, называемые «obesogens»), на воздействие на биологию жировой ткани, гормональную среду и влияние на гомеостатические механизмы регуляции веса. Эпидемиологические исследования предоставили доказательства наличия ожирения и метаболических изменений у потомства матерей, подвергшихся воздействию EDC, вероятно, опосредованных эпигенетическими изменениями. У потомства беременных животных, подвергшихся воздействию полициклических ароматических углеводородов во время беременности, наблюдается увеличение веса, массы фата, а также более высокая экспрессия генов PPARγ, C / EBP α, Cox2, FAS и адипонектина и более низкое метилирование ДНК PPAR γ, которое распространяется через грандиозный белок. мыши-потомки.126. Геномное эпигенетическое исследование взрослых мышей, родившихся после перинатального воздействия бисфенола А при физиологически значимом заболевании человека, показало обогащение значимо дифференцированно метилированных областей в метаболических путях у самок. Метилирование ДНК в качестве медиатора метаболического фенотипа было идентифицировано в Janus kinase-2 (Jak-2), рецепторе ретиноида X (Rxr), регуляторном факторе х-ассоциированном белке (Rfxap) и трансмембранном белке 238 (Tmem 238) .127 A Всесторонний обзор эффектов EDC выходит за рамки этого обзора, но достаточно сказать, что есть убедительные доказательства исследований эпигенетических механизмов на людях и животных в эффектах EDC на детское ожирение и метаболическую дисфункцию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Генетические факторы и факторы окружающей среды, которые влияют на экспрессию этих генов, играют большую роль в развитии ожирения у детей, подростков и молодых людей. Вдумчивое рассмотрение генетических причин и понимание растущих данных об эпигенетических изменениях, которые влияют на растущую эпидемию ожирения, предоставляют врачу ценные инструменты для лечения ожирения.
ЛИТЕРАТУРА
1. WPA. A Reorientation on Obesity. N Engl J Med. 1953;248(23):959–964.
2. Chin J. The Biology and Genetics of Obesity — A Century of Inquiries. N Engl J Med. 2014;370(20):1874–1877.
3. Stunkard AJ, Sørensen TI, Hanis C, et al. An adoption study of human obesity. N Engl J Med. 1986;314(4):193–8.
4. Stunkard AJ, Harris JR, Pedersen NL, McClearn GE. The body-mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med. 1990;322(21):1483–7.
5. Bouchard C, Tremblay A, Despres J-P, Nadeau A, Lupien PJ, Theriault G, Dussault J, Moorjani S, Pinault SFG. The response to long-term overfeeding in identical twins. N Engl J Med. 1990;322(21):657–663.
6. Bouchard C, Tremblay A, Després JP, et al. Overfeeding in identical twins: 5-Year postoverfeeding results. Metabolism. 1996;45(8):1042–1050.
7. Silventoinen K, Rokholm B, Kaprio J, Sorensen TI. The genetic and environmental influences on childhood obesity: a systematic review of twin and adoption studies. Int J Obes. 2010;34(1):29–40.
8. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalence of obesity and trends in body mass index among US children and adolescents, 1999–2010. JAMA. 2012;307(5):483–90.
9. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999–2010. Jama J Am Med Assoc. 2012;307:491–7.
10. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW. Central nervous system control of food intake and body weight. Nature. 2006;443(7109):289–95.
11. Cowley Ma, Smart JL, Rubinstein M, et al. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. 2001;411(6836):480–484.
12. Millington GWM, Tung YCL, Hewson AK, O’Rahilly S, Dickson SL. Differential effects of α-, β- and γ2-melanocyte-stimulating hormones on hypothalamic neuronal activation and feeding in the fasted rat. Neuroscience. 2001;108(3):437–445.
13. Harrold JA, Williams G. Melanocortin-4 receptors, beta-MSH and leptin: key elements in the satiety pathway. Peptides. 2006;27(2):365–71.
14. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425–32.
15. Zhang F, Basinski MB, Beals JM, et al. Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature. 1997;387(6629):206–9. ]
16. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997;387(6636):903–908.
17. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. A Leptin Missense Mutation Associated with Hypogonadism and Morbid Obesity. Nat Genet. 1998;18(3):213–215. [
18. Rau H, Reaves BJ, O’Rahilly S, Whitehead JP. Truncated human leptin (Δ133) associated with extreme obesity undergoes proteasomal degradation after defective intracellular transport. Endocrinology. 1999;140(4):1718–1723.
19. Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J. Human leptin deficiency caused by a missense mutation: Multiple endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and s. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3686–3695.
20. Gibson WT, Pissios P, Trombly DJ, et al. Melanin-concentrating hormone receptor mutations and human obesity: functional analysis. Obes Res. 2004;12(5):743–9.
21. Mazen I, El-Gammal M, Abdel-Hamid M, Amr K. A novel homozygous missense mutation of the leptin gene (N103K) in an obese Egyptian patient. Mol Genet Metab. 2009;97(4):305–308.
22. Fischer-Posovszky P, von Schnurbein J, Moepps B, et al. A new missense mutation in the leptin gene causes mild obesity and hypogonadism without affecting T cell responsiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2836–40.
23. Fatima W, Shahid A, Imran M, et al. Leptin deficiency and leptin gene mutations in obese children from Pakistan. Int J Pediatr Obes. 2011;6(5–6):419–27.
24. Zhao Y, Hong N, Liu X, et al. A novel mutation in leptin gene is associated with severe obesity in Chinese individuals. Biomed Res Int. 2014;2014:912052.
25. Thakur S, Kumar A, Dubey S, Saxena R, Peters ANC, Singhal A. A novel mutation of the leptin gene in an Indian patient. Clin Genet. 2014;86(4):391–3. doi: 10.1111/cge.12289.
26. Chekhranova MK, Karpova SK, Iatsyshina SB, Pankov IA. A new mutation c.422C>G (p. S141C) in homo- and heterozygous forms of the human leptin gene. Bioorg Khim. 2008;34(6):854–6.
27. Wabitsch M, Funcke J-B, Lennerz B, et al. Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity. N Engl J Med. 2015;372(1):48–54.
28. Funcke J-B, von Schnurbein J, Lennerz B, et al. Monogenic forms of childhood obesity due to mutations in the leptin gene. Mol Cell Pediatr. 2014;1(1):3.
29. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest. 2002;110(8):1093–103.
30. Farooqi IS, Jebb SA, GL, et al. Effects of Recombinant Leptin Therapy in a Child with Congenital Leptin Deficiency. N Engl J Med. 1999;341(12):879–884.
31. News Release F. [Accessed June 25, 2016];FDA approves Myalept to treat rare metabolic syndrome. 2014 Available at:
32. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, et al. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. N Engl J Med. 2007;356(3):237–47.
33. Gill R, Cheung YH, Shen Y, et al. Whole-exome sequencing identifies novel LEPR mutations in individuals with severe early onset obesity. Obesity (Silver Spring) 2014;22(2):576–84.
34. Huvenne H, Le Beyec J, Pépin D, et al. Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a Δexon6–8 shared by subjects from Reunion Island, France suggests a founder effect. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(May):jc.2015-1036.
35. Saeed S, Bonnefond A, Manzoor J, et al. Genetic variants in LEP, LEPR, and MC4R explain 30% of severe obesity in children from a consanguineous population. Obesity (Silver Spring) 2015;23(8):1687–95.
36. Mazen I, El-Gammal M, Abdel-Hamid M, Farooqi IS, Amr K. Homozygosity for a novel missense mutation in the leptin receptor gene (P316T) in two Egyptian cousins with severe early onset obesity. Mol Genet Metab. 2011;102(4):461–464.
37. Clément K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature. 1998;392(6674):398–401.
38. Huvenne H, Dubern B, Clément K, Poitou C. Rare Genetic Forms of Obesity: Clinical Approach and Current Treatments in 2016. Obes Facts. 2016:158–173.
39. Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Grüters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet. 1998;19(2):155–7.
40. Lee YS, Challis BG, Thompson DA, et al. A POMC variant implicates beta-melanocyte-stimulating hormone in the control of human energy balance. Cell Metab. 2006;3(2):135–140.
41. Challis BG. A missense mutation disrupting a dibasic prohormone processing site in pro-opiomelanocortin (POMC) increases susceptibility to early-onset obesity through a novel molecular mechanism. Hum Mol Genet. 2002;11(17):1997–2004.
42. Kühnen P, Clément K, Wiegand S, et al. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med. 2016;375(3):240–246.
43. Mountjoy KG, Wong J. Obesity, diabetes and functions for proopiomelanocortin-derived peptides. Mol Cell Endocrinol. 1997;128(1–2):171–7.
44. Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome. Nature. 1997;385(6612):165–8.
45. Farooqi IS, Yeo GS, Keogh JM, et al. Dominant and recessive inheritance of morbid obesity associated with melanocortin 4 receptor deficiency. J Clin Invest. 2000;106(2):271–9.
46. Yeo GS, Farooqi IS, Aminian S, Halsall DJ, Stanhope RG, O’Rahilly S. A frameshift mutation in MC4R associated with dominantly inherited human obesity. Nat Genet. 1998;20(2):111–112.
47. Nowacka-Woszuk J, Cieslak J, Skowronska B, et al. Missense mutations and polymorphisms of the MC4R gene in Polish obese children and adolescents in relation to the relative body mass index. J Appl Genet. 2011;52(3):319–23.
48. Wangensteen T, Kolsgaard MLP, Mattingsdal M, et al. Mutations in the melanocortin 4 receptor (MC4R) gene in obese patients in Norway. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009;117(6):266–73.
49. Stutzmann F, Tan K, Vatin V, et al. Prevalence of melanocortin-4 receptor deficiency in Europeans and their age-dependent penetrance in multigenerational pedigrees. Diabetes. 2008;57(9):2511–8.
50. Fani L, Bak S, Delhanty P, van Rossum EFC, van den Akker ELT. The melanocortin-4 receptor as target for obesity treatment: a systematic review of emerging pharmacological therapeutic options. Int J Obes (Lond) 2013;38:163–169.
51. Skowronski AA, Morabito MV, Mueller BR, et al. Effects of a novel MC4R agonist on maintenance of reduced body weight in diet-induced obese mice. Obesity. 2014;22(5):1287–1295.
52. Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, et al. RM-493, a Melanocortin-4 Receptor (MC4R) Agonist Increases Resting Energy Expenditure in Obese Individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2015:jc20144024.
53. Jansen E, Ayoubi TAY, Meulemans SMP, Van de Ven WJM. Neuroendocrine-specific expression of the human prohormone convertase 1 gene. Hormonal regulation of transcription through distinct cAMP response elements. J Biol Chem. 1995;270(25):15391–15397.
54. O’Rahilly S, Gray H, Humphreys PJ, et al. Brief report: impaired processing of prohormones associated with abnormalities of glucose homeostasis and adrenal function. N Engl J Med. 1995;333(21):1386–90.
55. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet. 1997;16(3):303–6.
56. Jackson RS, Creemers JWM, Farooqi IS, et al. Small-intestinal dysfunction accompanies the complex endocrinopathy of human proprotein convertase 1 deficiency. J Clin Invest. 2003;112(10):1550–1560.
57. Farooqi IS, Volders K, Stanhope R, et al. Hyperphagia and early-onset obesity due to a novel homozygous missense mutation in prohormone convertase 1/3. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3369–3373.
58. Frank GR, Fox J, Candela N, et al. Severe obesity and diabetes insipidus in a patient with PCSK1 deficiency. Mol Genet Metab. 2013;110(1–2):191–4.
59. Michaud JL, Rosenquist T, May NR, Fan C-M. Development of neuroendocrine lineages requires the bHLH-PAS transcription factor SIM1. Genes Dev. 1998;12(20):3264–3275.
60. Holder JL, Butte NF, Zinn AR. Profound obesity associated with a balanced translocation that disrupts the SIM1 gene. Hum Mol Genet. 2000;9(1):101–8.
61. Ramachandrappa S, Raimondo A, Cali AMG, et al. Rare variants in single-minded 1 (SIM1) are associated with severe obesity. J Clin Invest. 2013;123(7):3042–50.
62. Yeo GSH, Connie Hung C-C, Rochford J, et al. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nat Neurosci. 2004;7(11):1187–9.
63. Han JC, Liu Q-R, Jones M, et al. Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome. N Engl J Med. 2008;359(9):918–27.
64. Maures TJ, Kurzer JH, Carter-Su C. SH2B1 (SH2-B) and JAK2: a multifunctional adaptor protein and kinase made for each other. Trends Endocrinol Metab. 2007;18(1):38–45.
65. Doche ME, Bochukova EG, Su HW, et al. Human SH2B1 mutations are associated with maladaptive behaviors and obesity. J Clin Invest. 2012;122(12):4732–4736.
66. Pearce LR, Joe R, Doche ME, et al. Functional characterisation of obesity-associated variants involving the alpha and beta isoforms of human SH2B1. Endocrinology. 2014;155:3219–3226.
67. Pearce LR, Atanassova N, Banton MC, et al. KSR2 Mutations Are Associated with Obesity, Insulin Resistance, and Impaired Cellular Fuel Oxidation. Cell. 2013:765–777.
68. Borman AD, Pearce LR, Mackay DS, et al. A homozygous mutation in the TUB gene associated with retinal dystrophy and obesity. Hum Mutat. 2014;35(3):289–293.
69. Alsters SIM, Goldstone AP, Buxton JL, et al. Truncating homozygous mutation of carboxypeptidase E (CPE) in a morbidly obese female with type 2 diabetes mellitus, intellectual disability and hypogonadotrophic hypogonadism. PLoS One. 2015;10(6):1–13.
70. Thaker VV, Esteves KM, Towne MC, et al. Whole Exome Sequencing Identifies RAI1 Mutation in a Morbidly Obese Child Diagnosed with ROHHAD Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(May):1723–1730. ]
71. Carmona-Mora P, Encina CA, Canales CP, et al. Functional and cellular characterization of human Retinoic Acid Induced 1 (RAI1) mutations associated with Smith-Magenis Syndrome. BMC Mol Biol. 2010;11:63.
72. Kaur Y, de Souza RJ, Gibson WT, Meyre D. A systematic review of genetic syndromes with obesity. Obes Rev. 2017:1–32.
73. Forsythe E, Beales PL. Bardet–Biedl syndrome. Eur J Hum Genet. 2012;21:8–13.
74. Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(1):8–13.
75. Moore SJ, Green JS, Fan Y, et al. Clinical and genetic epidemiology of Bardet-Biedl syndrome in Newfoundland: a 22-year prospective, population-based, cohort study. Am J Med Genet A. 2005;132A(4):352–60. ]
76. Elena G, Bruna C, Benedetta M, Stefania DC, Giuseppe C. Prader-Willi Syndrome: Clinical aspects. J Obes. 2012;2012
77. Miller JL, Lynn CH, Driscoll DC, et al. Nutritional phases in Prader-Willi syndrome. Am J Med Genet Part A. 2011;155(5):1040–1049.
78. Sahoo T, Gaudio D, German JR, et al. Prader-Willi phenotype caused by paternal deficiency for the HBII-85 C/D box small nucleolar RNA cluster. 2008;40(6):719–721.
79. Butler MG. Prader-Willi Syndrome : Obesity due to Genomic Imprinting. 2011:204–215.
80. Burnett LC, Leduc CA, Sulsona CR, et al. Deficiency in prohormone convertase PC1 impairs prohormone processing in Prader-Willi syndrome. J Clin Invest. 2017;127(1):293–305.
81. Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, et al. A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11.2. Nature. 2010;463(7281):671–5. ]
82. Bochukova EG, Huang N, Keogh J, et al. Large, rare chromosomal deletions associated with severe early-onset obesity. Nature. 2010;463(7281):666–70.
83. D’Angelo CS, Koiffmann CP. Copy number variants in obesity-related syndromes: Review and perspectives on novel molecular approaches. J Obes. 2012;2012
84. Scheimann AO, Lee PDK, Ellis KJ. Gastrointestinal System, Obesity, and Body Composition. In: Merlin G, Butler P MD, PDKL, BYW, editors. Managment of Prader-Willi Syndrome. 3. New York: Springer; 2006. pp. 153–200.
85. Irizarry KA, Miller M, Freemark M, Haqq AM. Prader Willi Syndrome: Genetics, Metabolomics, Hormonal Function, and New Approaches to Therapy. Adv Pediatr. 2016;63(1):47–77.
86. Bischof JM, Van Der Ploeg LHT, Colmers WFWR. Magel2 -null mice are hyper-responsive to setmelanotide, a melanocortin 4 receptor agonist. Br Pharmacol Soc. 2016;173:2614–2621.
87. Miller J, Driscoll D, Chen A, Hughes TEKD. Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled 4 Week Proof of Concept Trial of Beloranib, A Novel Treatment for Prader-Willi Syndrome. The Obesity Society. 2014
88. Kuppens RJ, Donze SH, Hokken-Koelega ACS. Promising effects of oxytocin on social and food-related behavior in young children with Prader-Willi Syndrome: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2016:1–9.
89. Miller JL, Tamura R, Butler MG, et al. Oxytocin treatment in children with Prader-Willi syndrome: A double-blind, placebo-controlled, crossover study. Am J Med Genet Part A. 2017;(August 2016):1–8.
90. Tauber M, Boulanouar K, Diene G, et al. The Use of Oxytocin to Improve Feeding and Social Skills in Infants With Prader-Willi Syndrome. Pediatrics. 2017;139(2)
91. Wang XH, Wang HM, Zhao BL, Yu P, Fan ZC. Rescue of defective MC4R cell-surface expression and signaling by a novel pharmacoperone Ipsen 17. J Mol Endocrinol. 2014;53(1):17–29.
92. René P, Le Gouill C, Pogozheva ID, et al. Pharmacological chaperones restore function to MC4R mutants responsible for severe early-onset obesity. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335(3):520–532. [
93. Inge TH, Courcoulas AP, Jenkins TM, et al. Weight Loss and Health Status 3 Years after Bariatric Surgery in Adolescents. N Engl J Med. 2016;374(2):113–23.
94. Courcoulas AP, Christian NJ, Belle SH, et al. Weight change and health outcomes at 3 years after bariatric surgery among individuals with severe obesity. Jama. 2013;310(22):2416–25. [
95. Soper RT, Mason EE, Printen KJ, Zellweger H. Gastric bypass for morbid obesity in children and adolescents. J Pediatr Surg. 1975;10(1):51–8.
96. Scheimann AO, Butler MG, Gourash L, Cuffari C, Klish W. Critical Analysis of Bariatric Procedures in Prader-Willi Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(1)
97. Alqahtani AR, Elahmedi MO, Al Qahtani AR, Lee J, Butler MG. Laparoscopic sleeve gastrectomy in children and adolescents with Prader-Willi syndrome: A matched-control study. Surg Obes Relat Dis. 2016;12(1):100–110.
98. Fong AKW, Wong SKH, Lam CCH, Ng EKW. Ghrelin level and weight loss after laparoscopic sleeve gastrectomy and gastric mini-bypass for Prader-Willi syndrome in Chinese. Obes Surg. 2012;22(11):1742–1745.
99. Alqahtani AR, Elahmedi M, Alqahtani YA. Bariatric surgery in monogenic and syndromic forms of obesity. Semin Pediatr Surg. 2014;23(1):37–42d.
100. Inge TH. A new look at weight loss surgery for children and adolescents with Prader-Willi syndrome. Surg Obes Relat Dis. 2015;12(1):110–112.
101. Coupaye M, Poitou C, Tauber M. Laparoscopic sleeve gastrectomy in children and adolescents with Prader-Willi Syndrome: a matched control study. Surg Obes Relat Dis. 2016;12(1):213–214. [
102. Gibbons E, Casey AF, Brewster KZ. Bariatric surgery and intellectual disability: Furthering evidence-based practice. Disabil Health J. 2017;10(1):3–10.
103. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression : how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003;33(Suppl March):245–254. [
104. Lopomo A, Burgio E, Migliore L. Epigenetics of Obesity. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;140:151–184.
105. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, et al. DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. Lancet. 2014;383(9933):1990–1998.
106. Pan H, Lin X, Wu Y, et al. HIF3A association with adiposity: the story begins before birth. Epigenomics. 2015;7(6):937–950.
107. Lesseur C, Armstrong DA, Paquette AG, Koestler DC, Padbury JF, Marsit CJ. Tissue-specific Leptin promoter DNA methylation is associated with maternal and infant perinatal factors. Mol Cell Endocrinol. 2013;381(1–2):160–167.
108. Tobi EW, Lumey LH, Talens RP, et al. DNA methylation differences after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex-specific. Hum Mol Genet. 2009;18(21):4046–4053.
109. Crujeiras AB, Campion J, Díaz-Lagares A, et al. Association of weight regain with specific methylation levels in the NPY and POMC promoters in leukocytes of obese men: A translational study. Regul Pept. 2013;186:1–6.
110. Yoo JY, Lee S, Lee HA, et al. Can proopiomelanocortin methylation be used as an early predictor of metabolic syndrome? Diabetes Care. 2014;37(3):734–9.
111. Bannister AJ, Kouzarides T. Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Res. 2011;21(3):381–395.
112. Zhang Q, Ramlee MK, Brunmeir R, Villanueva CJ, Halperin D, Xu F. Dynamic and distinct histone modifications modulate the expression of key adipogenesis regulatory genes. Cell Cycle. 2012;11(23):4310–22.
113. Leung A, Parks BW, Du J, et al. Open chromatin profiling in mice livers reveals unique chromatin variations induced by high fat diet. J Biol Chem. 2014;289(34):23557–67.
114. Leung A, Trac C, Du J, Natarajan R, Schones DE. Persistent Chromatin Modifications Induced by High Fat Diet. J Biol Chem. 2016;291(20):10446–55.
115. Funato H, Tsai AL, Willie JT, et al. Enhanced orexin receptor-2 signaling prevents diet-induced obesity and improves leptin sensitivity. Cell Metab. 2009;9(1):64–76.
116. Pasquinelli AE. MicroRNAs and their targets: recognition, regulation and an emerging reciprocal relationship. Nat Rev Genet. 2012;13(4):271–82.
117. Cruz KJC, Oliveira ARS, de Morais JBS, Severo JS, Marreiro D, do N. The Role of MicroRNAs on Adipogenesis, Chronic Low Grade Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. Nutrition. 2017;35:28–35.
118. Prats-Puig A, Ortega FJ, Mercader JM, et al. Changes in circulating microRNAs are associated with childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):E1655–60.
119. Zhao H, Shen J, Daniel-MacDougall C, Wu X, Chow W-H. Plasma MicroRNA signature predicting weight gain among Mexican-American women. Obesity. 2017
120. Hubal MJ, Nadler EP, Ferrante SC, et al. Circulating adipocyte-derived exosomal MicroRNAs associated with decreased insulin resistance after gastric bypass. Obesity (Silver Spring) 2017;25(1):102–110.
121. Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DIW, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9.
122. Stanner SA, Bulmer K, Andrès C, et al. Does malnutrition in utero determine diabetes and coronary heart disease in adulthood? Results from the Leningrad siege study, a cross sectional study. BMJ. 1997;315(7119):1342–8.
123. Sparen P, Vågerö D, Shestov DB, et al. Long term mortality after severe starvation during the siege of Leningrad: prospective cohort study. BMJ. 2004;328(7430):11–0.
124. Vickers MH, Breier BH, Cutfield WS, Hofman PL, Gluckman PD. Fetal origins of hyperphagia, obesity, and hypertension and postnatal amplification by hypercaloric nutrition. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(1):E83–7.
125. Desai M, Jellyman JK, Ross MG. Epigenomics, gestational programming and risk of metabolic syndrome. Int J Obes (Lond) 2015;39(4):633–41.
126. Yan Z, Zhang H, Maher C, et al. Prenatal polycyclic aromatic hydrocarbon, adiposity, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ methylation in offspring, grand-offspring mice. PLoS One. 2014;9(10)
127. Anderson OS, Kim JH, Peterson KE, et al. Novel Epigenetic Biomarkers Mediating Bisphenol A Exposure and Metabolic Phenotypes in Female Mice. Endocrinology. 2016;158(November):en.2016-1441.
Автор публикации
Комментарии: 0Публикации: 1154Регистрация: 24-12-2018
Отправить ответ